氨氯地平貝那普利片治療自由雙聯(lián)降壓未達(dá)標(biāo)的2級高血壓患者動態(tài)血壓評價

張子渠 劉勇 李經(jīng)緯 王亞麗 翟羽筠

1自貢市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科（四川自貢643020）；2成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科（成都610075）

原發(fā)性高血壓?。╡ssential hypertension，EH）患病率及病死率均高［1-3］，提高降壓達(dá)標(biāo)率尤其重要。近年主張對2 級以上高血壓聯(lián)合治療，但單片復(fù)方制劑（single?pill combination，SPC）與自由雙聯(lián)療效差異缺少比較，專門針對自由雙聯(lián)治療后血壓未達(dá)標(biāo)患者進(jìn)一步探討SPC 對達(dá)標(biāo)率影響少見相關(guān)報道，本研究選擇國內(nèi)近年新型SPC 氨貝片（Ⅱ）進(jìn)行創(chuàng)新性研究，以期探討氨貝片（Ⅱ）能否進(jìn)一步增加降壓幅度和降壓達(dá)標(biāo)率，能否成為自由雙聯(lián)治療后血壓未達(dá)標(biāo)患者下一步臨床路徑的科學(xué)問題。

1 對象與方法

1.1 病例選擇及納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)選擇2018年9月至2020年9月自貢市第三人民醫(yī)院專家門診接診自由雙聯(lián)降壓未達(dá)標(biāo)的30～86歲2級EH患者93 例。據(jù)2018年《中國高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）患者治療前均為偶測血壓（casual blood pressure，CBP）160/100 至180/110 mmHg 的2 級EH；（2）均經(jīng)正規(guī)雙聯(lián)降壓治療4 ～ 6 周以上CBP 未達(dá)標(biāo)（CBP > 140/90 mmHg）；（3）再經(jīng)24 h 動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pres?sure monitor，ABPM）排除白大衣高血壓后確診仍未達(dá)標(biāo)者：即24 h 全天平均血壓≥130/80 mmHg 和白天平均血壓≥135/85 mmHg 和/或夜間平均血壓≥120/70 mmHg；（4）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)和受試者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓；（2）CCB 和ACEI 禁忌者；（3）妊哺期婦女；（4）精神疾病；（5）嚴(yán)重心肝腎功能不全、免疫血液內(nèi)分泌腫瘤感染疾病者；（6）近3月有大型手術(shù)、外傷、AMI、心臟瓣膜病、嚴(yán)重心律失常、腦卒中、TIA 者。

1.2 方法

1.2.1 動態(tài)血壓測量采用德國Mobile?Graphy 全自動24 h ABPM 監(jiān)測儀，以示波法于左上臂測量血壓，監(jiān)測之日日常生活不變，每次測血壓時左上肢保持相對靜止。儀器自動測壓時間為白天（8：00～ 22：00）每15 min 測量一次；夜間（22：00 ～ 次日8：00）間隔30 min 測量一次，全天完整讀數(shù)78 次，監(jiān)測結(jié)束將結(jié)果經(jīng)記錄儀連接自動輸入計算機處理、打印報告，若查校偽差數(shù)據(jù)和（或）空白數(shù)據(jù)超總次數(shù)20%以上時則作廢該資料，次日重測。

1.2.2 給藥方法納入患者均服用氨貝片（Ⅱ），禁用其他降壓藥。氨貝片（Ⅱ）［成都地奧制藥集團(tuán)有限公司，規(guī)格：10 mg：5 mg/片（鹽酸貝那普利：氨氯地平），批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20090309］口服，每日1 片，清晨1 次頓服，2 周復(fù)診CBP 及臨床，有不良反應(yīng)及時隨訪，4 周復(fù)查CBP、ABPM 及安全性指標(biāo)（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、心電圖）。

1.2.3 觀察指標(biāo)以CBP 作為初篩指標(biāo)，主要觀察24 h 平均血壓（24?hour mean blood pressure，24 h MBP）、白天平均血壓（daytime mean blood pressure，dMBP）、夜間平均血壓（nocturnal mean blood pres?sure，nMBP）、血壓達(dá)標(biāo)率、全天平均心率、血壓負(fù)荷值、血壓晝夜節(jié)律、平均動脈壓及不良反應(yīng)、安全性指標(biāo)。

1.2.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)及血壓達(dá)標(biāo)率計算ABPM療效判定標(biāo)準(zhǔn)：本研究氨貝片（Ⅱ）治療后療效定義為6 種：（1）動態(tài)血壓達(dá)標(biāo)率：同時符合高血壓指南正常動態(tài)血壓標(biāo)準(zhǔn)即24 h 平均血壓＜130/80 mmHg，白晝平均血壓＜135/85 mmHg，夜間平均血壓＜120/70 mmHg 條件者為治療后動態(tài)血壓達(dá)標(biāo)，動態(tài)血壓達(dá)標(biāo)率為達(dá)標(biāo)患者占患者總數(shù)百分比；（2）動態(tài)血壓下降率（有效率）：有效但未達(dá)標(biāo)患者（任意平均值下降5 mmHg 以上但未達(dá)標(biāo)者）占患者總數(shù)百分比；（3）動態(tài)血壓總有效率：為達(dá)標(biāo)患者+有效未達(dá)標(biāo)患者之和占患者總數(shù)百分比；（4）動態(tài)血壓升高率：升高者（任意1 項以上平均值升高5 mmHg 以上）占患者總數(shù)百分比；（5）動態(tài)血壓未改變率：未改變者（1 項以上平均值下降或升高在3 mmHg 內(nèi)者）占患者總數(shù)百分比；（6）動態(tài)血壓無效率：動態(tài)血壓升高者+未改變者之和占患者總數(shù)百分比。

1.2.5 統(tǒng)計學(xué)處理用SPSS 26.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，應(yīng)用Graphpad Prism 6 繪制折線圖；計量資料用（）表示，治療前后比較采用配對t檢驗或秩和檢驗。計數(shù)資料采用配對χ2檢驗，所有統(tǒng)計學(xué)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2 結(jié)果

2.1 一般資料被納入自由雙聯(lián)降壓未達(dá)標(biāo)93例2 級EH 患者中男51 例、女42 例，年齡32 ～ 86 歲，平均（63.72 ± 12.35）歲。納入前服用雙聯(lián)降壓藥物類別構(gòu)成：血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）+鈣離子通道阻滯劑（calci?um channel blocker，CCB）29.0%（n= 27）；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin?converting enzyme inhibitor，ACEI）+利尿劑18.3%（n= 17）；CCB+利尿劑16.1%（n= 15）；CCB+β 受體阻滯劑14.0%（n= 13）；ACEI+CCB 11.8%（n= 11）；ARB+利尿劑10.8%（n= 10）；說明以CCB+ARB 治療者相對較多。

2.2 氨貝片（Ⅱ）治療自由雙聯(lián)未達(dá)標(biāo)患者后的動態(tài)血壓達(dá)標(biāo)率動態(tài)血壓達(dá)標(biāo)率為35.5%（33/93）；動態(tài)血壓下降率（有效率）為36.5%（34/93）；動態(tài)血壓總有效率為72.0%（33+34/93）；動態(tài)血壓升高率為9.7%（9/93）；動態(tài)血壓未改變率為18.3%（17/93）；動態(tài)血壓無效率為28.0%（9+17/93）；說明氨貝片（Ⅱ）治療可使1/3 以上患者動態(tài)血壓達(dá)標(biāo)或進(jìn)一步下降，總有效率72%，其余患者無效或者血壓反而升高。

2.3 氨貝片（Ⅱ）治療自由雙聯(lián)未達(dá)標(biāo)患者后24 h動態(tài)血壓平均值降壓幅度及平均心率改變氨貝片（Ⅱ）治療4 周后24 h MSBP、24 h MDBP、dMSBP、dMDBP、nMSBP 及nMDBP 均低于氨貝片（Ⅱ）治療前（P< 0.01），全天平均心率較治療前增加1.5 次/min，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 氨貝片（Ⅱ）治療后患者動態(tài)血壓平均值降壓幅度及平均心率改變Tab.1 Changes of averaged reduction amplitude of ambulatory blood pressure and heart rate in patients treated with amlodipine?benazepril tablets（Ⅱ） ±s

表1 氨貝片（Ⅱ）治療后患者動態(tài)血壓平均值降壓幅度及平均心率改變Tab.1 Changes of averaged reduction amplitude of ambulatory blood pressure and heart rate in patients treated with amlodipine?benazepril tablets（Ⅱ） ±s

項目24hMSBP（mmHg）24hMDBP（mmHg）dMSBP（mmHg）dMDBP（mmHg）nMSBP（mmHg）nMDBP（mmHg）全天平均心率（次/min）氨貝片（Ⅱ）治療前140.76±15.62 89.50±9.86 142.56±15.98 90.94±10.68 134.90±17.26 84.24±9.42 73.08±8.50氨貝片（Ⅱ）治療后126.00±12.05 79.90±7.58 127.50±11.95 81.12±7.46 121.04±14.29 76.00±10.14 74.58±9.08降低幅度14.76±18.15 9.60±10.18 15.06±18.35 9.82±10.44 13.86±19.64 8.24±12.39-1.50±10.07 t 值5.750 6.670 5.804 6.648 4.990 4.704-1.158 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.253

2.4 氨貝片（Ⅱ）治療前后患者24 h 動態(tài)血壓晝夜節(jié)律趨勢圖變化氨貝片（Ⅱ）治療4 周后24 h 動態(tài)血壓晝夜節(jié)律趨勢圖較治療前有明顯下移，各指標(biāo)2 條曲線完全分離、無重復(fù)交叉或者重疊，見圖1。說明氨貝片（Ⅱ）治療本組患者后血壓下降顯著、平穩(wěn)，而對血壓晝夜節(jié)律沒有干擾。

圖1 氨貝片（Ⅱ）治療前后患者ABPM 各指標(biāo)血壓晝夜節(jié)律趨勢圖變化（n=93）Fig.1 Changes of circadian rhythm of ABPM in patients treated with amlodipine?benazepril tablets（Ⅱ）before and after treatment（n=93）

2.5 氨貝片（Ⅱ）治療后患者24 h 動態(tài)全天血壓負(fù)荷值及杓型血壓比例變化氨貝片（Ⅱ）治療4周后血壓負(fù)荷值較治療前顯著降低（P< 0.01），杓型血壓比例無顯著性變化（P> 0.05），見表2?？梢?，治療后患者SBP、DBP 負(fù)荷值（%）均顯著下降，且對血壓晝夜節(jié)律無干擾。

表2 氨貝片（Ⅱ）治療后患者24 h 血壓負(fù)荷值及杓型血壓變化（n=93）Tab.2 Changes of 24 h blood pressure load and dipper blood pressure in patients treated with amlodipine?benazepril tablets（Ⅱ）after treatment（n=93） ±s，%

表2 氨貝片（Ⅱ）治療后患者24 h 血壓負(fù)荷值及杓型血壓變化（n=93）Tab.2 Changes of 24 h blood pressure load and dipper blood pressure in patients treated with amlodipine?benazepril tablets（Ⅱ）after treatment（n=93） ±s，%

項目SBP 負(fù)荷值DBP 負(fù)荷值杓型血壓比例氨貝片（Ⅱ）治療前51.96±30.39 54.18±27.16 47氨貝片（Ⅱ）治療后26.26±25.13 24.68±21.57 42 t/χ2值5.146 6.995 3.125 P 值＜0.001＜0.001 0.070

2.6 副作用及安全性咳嗽以3 種情況統(tǒng)計：（1）咳嗽程度重、不能夠耐受而必須終止研究者0 例；（2）程度不重、可短期耐受而完成研究、但不能長期耐受而需停藥的咳嗽4 例（4.3%），其中3 例能夠暫時耐受2 ～ 4 周至完成觀察后才停藥，1 例于觀察結(jié)束后因為療效好仍繼續(xù)用藥3 個月后咳嗽不耐受而停藥；（3）偶爾輕微干咳或者喉癢者5 例（5.4%），均不影響觀察期完成及后續(xù)治療，一直未停藥。其原因主要是研究周期短（4 周），有的患者治療2 ～ 3 周才出現(xiàn)咳嗽且不嚴(yán)重，兩種情況的總體咳嗽發(fā)生率偏低（9 例、9.7%），可能是ACEI/CCB合用比ACEI 單用咳嗽發(fā)生更少有關(guān)，或者與樣本量還不大有關(guān)。

另外，顏面發(fā)紅4 例（4.3%）、足踝水腫2 例（2.2%），癥狀均輕微，均無特殊處理；出現(xiàn)心率加快超過100 次/min 者2 例（2.2%），觀察結(jié)束后2 例均加用β受體阻滯劑繼續(xù)治療。治療后血、尿、心電圖安全性指標(biāo)均無異常發(fā)生。

3 討論

3.1 降壓藥聯(lián)合治療方式從自由聯(lián)合到SPCACCOMPLISH 試驗［5］發(fā)現(xiàn)單藥治療高血壓的血壓達(dá)標(biāo)率僅40%～50%，而聯(lián)合用藥控制率可達(dá)70%以上，且不良反應(yīng)明顯減少，更能有效降壓和保護(hù)靶器官。因此，近年國內(nèi)外指南［4，6-7］均推薦2 級以上高血壓患者盡早采取2 種以上降壓藥物起始聯(lián)合治療。目前我國高血壓患者聯(lián)合治療率較低（22.5%）［8］，是血壓控制率較低的原因之一，需大力推進(jìn)聯(lián)合治療，尤其是SPC 具有配伍合理、證據(jù)充分、降壓確切、靶器官保護(hù)作用肯定、依從性高及不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，是提高降壓達(dá)標(biāo)率的首選［9-10］。

自由聯(lián)合降壓既是早期方式也是目前的主要方式，主要好處是可據(jù)臨床需要依照原則自由調(diào)整藥物品種及其劑量。而近年來出現(xiàn)了多種不同類別、機制、劑量組合的新型SPC，本研究探討了其對自由雙聯(lián)降壓治療未達(dá)標(biāo)患者具有進(jìn)一步優(yōu)勢。

3.2 氨貝片（Ⅱ）的優(yōu)勢和不足本研究的創(chuàng)新點是：（1）接力研究臨床問題的解決之道，探討氨貝片（Ⅱ）對自由聯(lián)合“失敗”患者的進(jìn)一步優(yōu)勢；（2）研究對象是自由雙聯(lián)治療未達(dá)標(biāo)者；（3）入組前自由雙聯(lián)組合藥物類型以ARB+CCB 較多（29%）、其余5 種組合構(gòu)成比均在10%～18%左右；（4）干預(yù)措施和劑量是氨貝片（Ⅱ）常規(guī)劑量1 片/日，治療4 周；（5）主要評價方法和指標(biāo)為最可靠的動態(tài)血壓系列指標(biāo)及其血壓達(dá)標(biāo)率，也包括副作用、安全性；（6）患者均具有高度依從性，研究過程具有嚴(yán)格質(zhì)控措施。

結(jié)果顯示氨貝片（Ⅱ）治療4 周后可在多方面明顯獲益：（1）動態(tài)血壓各平均值平穩(wěn)下降（白天平均下降15.06/9.82 mmHg、夜間平均下降13.86/8.24 mmHg，P< 0.01）；（2）獲益動態(tài)血壓達(dá)標(biāo)率35.5%，有效率36.5%，合計總有效率72.0%；（3）血壓負(fù)荷值顯著性降低（P< 0.01）；（4）對患者血壓晝夜節(jié)律沒有不良影響；（5）藥物副作用主要是咳嗽、面紅、足踝水腫和心動過速等常見問題，大多可以耐受；（6）安全性好；（7）對平均心率無顯著性影響（P>0.05）?？梢?，氨貝片（Ⅱ）的多種降壓機制可以覆蓋對抗較大部分升壓機制而使2/3 以上患者不同程度降壓獲益，其中1/3 以上患者進(jìn)一步獲得降壓達(dá)標(biāo)，因此，治療2 級以上高血壓患者除了盡可能首選氨貝片（Ⅱ）等SPC 進(jìn)行起始聯(lián)合治療外，對于自由聯(lián)合未達(dá)標(biāo)高血壓患者下一步選擇氨貝片（Ⅱ）治療的臨床路徑是切實可行的。

氨貝片（Ⅱ）顯示出的眾多優(yōu)勢，除了同時具備CCB、ACEI 良好降壓機制［11-13］外，還可能與以下機制相關(guān)：（1）可能通過調(diào)節(jié)酪酪肽表達(dá)達(dá)到降壓作用［14］；（2）可能通過調(diào)節(jié)促胰液素和生長抑素表達(dá)而產(chǎn)生降壓作用［15］；（3）可能通過調(diào)節(jié)十二指腸和腦組織中膽囊收縮素表達(dá)而產(chǎn)生降壓效果［16］。

但是，氨貝片（Ⅱ）的不足是仍然有28%的患者血壓沒有下降或者反而有所上升，推測其原因可能是這些患者高血壓機制與氨貝片（Ⅱ）降壓機制不相符，或者氨貝片（Ⅱ）劑量不夠；而SPC 可能相互抵消一些副作用［17-18］，值得臨床進(jìn)一步驗證。

本研究是初步觀察，存在樣本量較小、觀察療程較短，納入患者是6 種類型雙聯(lián)組合治療的患者之和，難以比較出氨貝片（Ⅱ）優(yōu)于、或者差于哪一種或哪一些自由雙聯(lián)組合，今后需要擴大樣本量分別進(jìn)行SPC 與相同藥物自由雙聯(lián)、不同藥物自由雙聯(lián)一對一比較研究。

3.3 SPC 臨床應(yīng)用及臨床路徑建議2019年《單片復(fù)方制劑降壓治療中國專家共識》［10］強調(diào)了對SPC 的推薦力度，建議5 種情形均可直接使用SPC：（1）新診斷2 級以上EH；（2）血壓高于目標(biāo)20/10 mmHg 伴靶器官損害的很高?；颊撸唬?）雖屬1 級EH 但并存較多危險因素者；（4）3 級EH；（5）經(jīng)一段時間治療血壓未達(dá)標(biāo)者。

根據(jù)本研究結(jié)果，初步建議對于2 級以上高血壓患者的治療臨床路徑在無精準(zhǔn)藥物基因?qū)蚯闆r下可以三步走：一是首選自由雙聯(lián)聯(lián)合治療或者首選SPC 治療［19-20］；二是自由聯(lián)合未達(dá)標(biāo)者進(jìn)入SPC 治療路徑；三是SPC 仍然不能達(dá)標(biāo)者進(jìn)入增加SPC 劑量或者SPC 加第三種藥物治療，甚至兩種SPC 再聯(lián)合治療難治性高血壓；如有精準(zhǔn)藥物基因檢查導(dǎo)向［21-22］，則直接選擇敏感降壓藥進(jìn)行單藥治療→雙聯(lián)治療→多聯(lián)治療，如果SPC 中兩種藥物均敏感則直接選擇SPC→仍然不達(dá)標(biāo)則多聯(lián)治療，同時還可探討中西醫(yī)結(jié)合增強療效，減少副作用［23］。