224例2型糖尿病患者服用二甲雙胍所致胃腸道不良反應(yīng)情況及相關(guān)影響因素探究

石鳳華

（菏澤市中醫(yī)醫(yī)院西藥科，山東 菏澤 274035）

藥物是2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要治療手段之一，二甲雙胍為臨床常用口服降糖藥物，被廣泛應(yīng)用于糖尿病的治療[1-2]。隨著研究深入，除降糖作用外，二甲雙胍還被發(fā)現(xiàn)在防治T2DM相關(guān)代謝紊亂中具有巨大優(yōu)勢(shì)。伴隨二甲雙胍的廣泛應(yīng)用，用藥后所致不良反應(yīng)也日益突顯[3]，其中胃腸道不耐受是二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)20% ～ 30%，其中有5%患者出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，或無法應(yīng)用最佳劑量，影響治療效果[4]。目前，臨床應(yīng)對(duì)二甲雙胍胃腸道不良反應(yīng)手段有限，在一定程度上影響藥物的正常使用。鑒于此，本研究嘗試調(diào)查T2DM患者服用二甲雙胍所致胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況，并分析其相關(guān)影響因素，為臨床采取相應(yīng)措施提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2017年1月- 2020年6月我院收治的224例T2DM患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為T2DM的我院住院患者，住院時(shí)間≥7 d；②初次使用二甲雙胍片控制血糖；③中醫(yī)證型類型明確；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①服用二甲雙胍時(shí)，同時(shí)服用其他可能造成胃腸道不良反應(yīng)的藥物，如阿奇霉素、阿司匹林、加替沙星等；②存在急慢性胃腸炎、消化性潰瘍、消化道腫瘤等胃腸道疾病者。

1.2 研究方法

通過查閱病歷收集患者信息，包括性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、二甲雙胍劑量、中醫(yī)證型、吸煙、飲酒、胃腸道病史、合并膽結(jié)石、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[如：空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]及胃腸道不良反應(yīng)情況。

1.3 質(zhì)量控制

所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)人員均于培訓(xùn)后參與數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)，采用EpiData 3.02軟件雙人雙錄，確保信息真實(shí)準(zhǔn)確；核實(shí)原始資料準(zhǔn)確性與完整性，糾正錯(cuò)誤記錄、填補(bǔ)缺漏項(xiàng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，經(jīng)Kolmogorov-Smirnov（K-S）法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Ridit分析。影響因素分析以T2DM患者服用二甲雙胍發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)作為因變量，BMI、二甲雙胍劑量、中醫(yī)證型、膽結(jié)石、胃腸道病史、飲酒、服藥規(guī)律性為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05。

2 結(jié)果

2.1 胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況

住院期間224例T2DM患者，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為20.98%（47/224），患者發(fā)生腹痛14例次，腹脹12例次，腹瀉10例次，惡心嘔吐、納差各8例次。

2.2 單因素分析

對(duì)患者服用二甲雙胍發(fā)生胃腸道反應(yīng)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示年齡、性別、病程、吸煙、FBG、PBG、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C均不是其發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的影響因素（P > 0.05）；而BMI、二甲雙胍劑量、中醫(yī)證型、合并膽結(jié)石、胃腸道病史、飲酒是T2DM患者服用二甲雙胍發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的影響因素（P < 0.05），見表1。

表1 T2DM患者服用二甲雙胍發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的單因素分析. 例（%）Tab 1 Univariate analysis of gastrointestinal adverse reactions in T2DM patients taking metformin. case(%)

2.3 多因素Logistic回歸分析

以T2DM患者服用二甲雙胍是否發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)作為因變量（無 = 0，有 = 1），以BMI、二甲雙胍劑量、中醫(yī)證型、膽結(jié)石、胃腸道病史、飲酒作為自變量，Logistic回歸模型分析，BMI、二甲雙胍劑量、中醫(yī)證型、膽結(jié)石、胃腸道病史、飲酒是T2DM患者服用二甲雙胍發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的影響因素（P < 0.05），見表2、表3。

表2 危險(xiǎn)因素與賦值說明Tab 2 Risk factors and valuation instructions

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab 3 Results of multivariate Logistic regression analysis

3 討論

3.1 二甲雙胍所致胃腸道不良反應(yīng)情況

本研究調(diào)查顯示224例T2DM患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為20.98%，與以往調(diào)查數(shù)據(jù)相似[5]。胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)，約5%患者因不耐受而無法從二甲雙胍治療中獲益，這也成為影響療效、制約臨床應(yīng)用的關(guān)鍵原因。目前，全世界已有超過1.2億患者應(yīng)用二甲雙胍，基于龐大人群基數(shù)，累計(jì)數(shù)百萬的糖尿病患者在用藥期間遭受胃腸道不良反應(yīng)，這些癥狀嚴(yán)重降低了患者用藥依從性和生活質(zhì)量，同時(shí)也影響了二甲雙胍的降糖效果。由此，本研究對(duì)T2DM患者口服二甲雙胍所致胃腸道不良反應(yīng)進(jìn)行影響因素分析，期望由此入手，在二甲雙胍臨床應(yīng)用過程中，尋找減少其胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法。

3.2 影響因素分析

目前，盡管二甲雙胍所致胃腸道不良反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，但已知該藥在胃腸道內(nèi)的濃度遠(yuǎn)高于其他組織，同時(shí)二甲雙胍也能延緩膽鹽在空腸內(nèi)的重吸收，從而改變結(jié)腸內(nèi)滲透壓，增加細(xì)菌活性[6]。本研究顯示，在出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)患者中，合并膽結(jié)石者占65.96%，經(jīng)Logistic回歸模型分析得知，合并膽結(jié)石是發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的重要危險(xiǎn)因素之一。研究指出，肥胖人群餐后血漿胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胃腸激素肽（PYY）升高的程度較正常體重患者下降[7-8]。而這些腸道激素水平的變化會(huì)減輕肥胖者使用二甲雙胍導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)程度。本研究發(fā)現(xiàn)，BMI是T2DM患者口服二甲雙胍出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的重要影響因素，與以往研究結(jié)果相符。

此外，二甲雙胍導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)多表現(xiàn)為惡心、腹瀉、腹脹、消化不良、納差及胃腹疼痛等脾胃虛寒之象，推測(cè)二甲雙胍藥性偏寒涼。本研究顯示，T2DM與二甲雙胍胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)從低到高依次為氣陰兩虛證、陰虛熱盛證、肝腎陰虛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、陰陽兩虛證，這與謝甜悅[9]的研究一致。因此，建議臨床應(yīng)用二甲雙胍前可對(duì)T2DM患者進(jìn)行中醫(yī)證型分類，對(duì)易出現(xiàn)不良反應(yīng)人群著重進(jìn)行用藥宣教，并配合健脾益氣溫陽手段降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍的使用劑量對(duì)出現(xiàn)胃腸道不耐受具有重要影響，Logistic回歸模型分析可知，隨著藥物劑量的增加，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，考慮可能是因?yàn)樗幬飫┝吭酱螅植繚舛仍礁?，?duì)胃腸道黏膜刺激相對(duì)越大，極易引發(fā)惡心、嘔吐等胃腸道不耐受癥狀。同時(shí)具有胃腸道病史人群，由于胃腸道黏膜受損，生長(zhǎng)抑素、胃泌素等胃腸激素分泌紊亂，胃腸道耐受力低下，口服二甲雙胍后，更易出現(xiàn)不良反應(yīng)。另外，人體胃黏膜十分脆弱，大量酒精的攝入會(huì)損害胃黏膜，造成脹氣、反酸等一系列胃腸道不適反應(yīng)，導(dǎo)致胃腸道功能下降[10]。本研究顯示，飲酒是T2DM患者服用二甲雙胍發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，提示在日常生活中，要養(yǎng)成良好行為習(xí)慣，尤其是糖尿病患者，要減少或限制飲酒。

3.3 建議和對(duì)策

針對(duì)上述研究結(jié)果，建議臨床在使用二甲雙胍時(shí)：①加強(qiáng)患者宣教，提高患者治療依從性；指導(dǎo)患者減少或限制飲酒；指導(dǎo)患者合理飲食，科學(xué)運(yùn)動(dòng)，控制體重，降低BMI對(duì)藥品不良反應(yīng)的影響；②臨床用藥過程中，遵循小劑量開始，逐漸加量原則，一般主張成人初始劑量為500 mg或850 mg，bid，之后根據(jù)療效每1 ～ 2周加量1次，1 ～ 2個(gè)月內(nèi)調(diào)整至患者可耐受最大有效劑量，且分次服用；建議全天最大劑量不超過2500 mg，對(duì)于較敏感患者可從250 mg·次-1，2 ～ 3次·d-1開始，逐漸緩慢加量；③及時(shí)調(diào)整劑型：若不能耐受二甲雙胍普通片，可改用腸溶片或緩釋片；④加強(qiáng)中醫(yī)干預(yù)，通過灸療、手法穴位按摩減輕胃腸道不良反應(yīng)，降低患者不適感，進(jìn)一步增加用藥依從性。

綜上，二甲雙胍所致胃腸道不良反應(yīng)與多種因素有關(guān)，若T2DM患者存在相關(guān)危險(xiǎn)因素，臨床用藥中需格外注意，做好防治措施，可借鑒中醫(yī)在胃腸道疾病治療中的特色與優(yōu)勢(shì)，對(duì)患者進(jìn)行中醫(yī)護(hù)理干預(yù)，以降低胃腸道不良反應(yīng)引起的不適感。