兒童室管膜腫瘤診療規(guī)范（2021年版）

中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

1 概述

室管膜腫瘤來源于腦室和脊髓中央管內(nèi)襯的室管膜細胞，可發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，占顱內(nèi)膠質(zhì)瘤的5%～6%，約69%發(fā)生于兒童，占兒童腦腫瘤的9%。室管膜腫瘤具有通過腦脊液在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)（包括脊髓）播散的潛能。腫瘤的級別越高，轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也越高，全身性轉(zhuǎn)移罕見。兒童顱內(nèi)室管膜腫瘤發(fā)病高峰年齡為4～6 歲，最常見于后顱窩，脊髓內(nèi)亦可見。

2 適用范圍

經(jīng)腫瘤組織病理學確診的0～18 歲室管膜腫瘤初診患兒。

3 診斷

3.1 臨床表現(xiàn) 由于室管膜腫瘤生長部位不同，臨床表現(xiàn)差別很大，顱高壓在幕上及幕下占位都是最常見的臨床表現(xiàn)，最常見體征則為視盤水腫。室管膜腫瘤根據(jù)其發(fā)病部位臨床表現(xiàn)如下：①幕下（后顱窩）室管膜腫瘤：65%～75%的兒童室管膜腫瘤發(fā)生于后顱窩，腫瘤侵犯第四腦室引起梗阻性腦積水。幕下室管膜腫瘤較其他腫瘤更易延伸至頸部蛛網(wǎng)膜下腔，患兒更易表現(xiàn)出頸部僵硬、頸痛、斜頸和斜頭；腫瘤侵犯腦干時，可出現(xiàn)呃逆、注視麻痹、面部感覺障礙、聽力減退等顱神經(jīng)損害癥狀；侵犯小腦可表現(xiàn)走路不穩(wěn)、眼球震顫、共濟失調(diào)和肌力減退。②幕上室管膜腫瘤：幕上室管膜腫瘤可導致頭痛、癲癇或與發(fā)病部位相關(guān)的局灶性神經(jīng)功能缺損。③脊髓室管膜腫瘤：脊髓室管膜腫瘤通常是黏液乳頭狀瘤，常表現(xiàn)為背部疼痛、下肢無力、腸道和膀胱功能障礙。

3.2 腦脊液檢查 腫瘤細胞學檢查陽性腦脊液可伴隨著非特異性的蛋白升高及細胞數(shù)增多。但是腦脊液檢查陰性并不意味著不存在腫瘤播散?？梢圆扇⌒g(shù)中切除腫瘤前穿刺抽取腦脊液進行腫瘤細胞學檢查。若在術(shù)后行腰穿檢查，應(yīng)該在術(shù)后2 周后，以避免由于手術(shù)操作后造成的假陽性結(jié)果。

3.3 影像學檢查 ①頭部CT 檢查：評價后顱窩腫瘤作用有限。腫瘤實質(zhì)呈稍高密度或等密度。出血和鈣化多見，瘤周水腫明顯，強化時多呈顯著不均質(zhì)強化。②MRI檢查：常用的檢查方法，行全腦全脊髓平掃和增強掃描有助于發(fā)現(xiàn)可能的轉(zhuǎn)移性病灶。通常表現(xiàn)為第四腦室底部的占位病變，常伴梗阻性腦積水。影像學上可能與髓母細胞瘤難以鑒別。鑒別要點：室管膜瘤MRI 常見第四腦室占位，粘連緊密，強化不均勻，形態(tài)不規(guī)則，常向上堵塞導水管下口，向下延伸至延頸交界，且向周圍侵襲性生長。髓內(nèi)室管膜瘤上下邊界常有“鼠尾征”表現(xiàn)。

3.4 病理分型 室管膜腫瘤典型的組織學表現(xiàn)為單一形態(tài)的圓形或橢圓形細胞、布滿染色質(zhì)的核，室管膜形成的真性菊形團和血管周的假性菊形團。2016 年WHO 將室管膜腫瘤病理分為以下類型。①黏液乳頭狀室管膜瘤（WHO Ⅰ級）：幾乎只發(fā)生于脊髓的圓錐髓、馬尾和尾絲，腫瘤細胞以乳頭狀排列于帶血管蒂的黏液樣基質(zhì)核周圍。②室管膜下瘤（WHO Ⅰ級）：腫瘤惡性程度低，生長相對緩慢，多累及室壁，它由嵌在纖維基質(zhì)中的膠質(zhì)腫瘤細胞簇組成，該亞型約占室管膜瘤5%。③室管膜瘤（WHO Ⅱ級）：起源于腦室壁或椎管，包括乳頭狀室管膜瘤、透明細胞型室管膜瘤、伸長細胞型室管膜瘤。④室管膜瘤（RELA 融合基因陽性）（WHO Ⅱ或Ⅲ級）：該型包括C11-RELA 融合基因陽性或f95-RELA 融合基因陽性兩類。⑤間變性室管膜瘤（WHO Ⅲ級）：是一種發(fā)生在室管膜區(qū)分化的惡性膠質(zhì)瘤，與Ⅱ級室管膜瘤相比，細胞增多，有絲分裂活性增強，常伴有瘤體內(nèi)血管增生和壞死。

3.5 分子分型 目前基于二代測序，結(jié)合解剖部位和腫瘤DNA 甲基化譜系特征，對室管膜腫瘤進行分子分型。目前室管膜腫瘤包括9 種分子亞型，其中6 種分子亞型在兒童中較為常見。除外室管膜下室管膜瘤，結(jié)合腫瘤發(fā)生部位將幕上室管膜腫瘤分為RELA 融合基因及YAP1 融合基因兩種分子亞組；后顱窩室管膜腫瘤分為A、B 兩組；脊髓室管膜腫瘤為含NF2 基因突變的室管膜腫瘤和黏液性乳頭型室管膜瘤2 個亞型，其中幕上RELA 融合基因陽性室管膜瘤及幕下室管膜瘤A型的預(yù)后最差。

3.5.1 幕下室管膜腫瘤 幕上室管膜腫瘤發(fā)生率為50%～60%。①幕下室管膜瘤A 型：是最常見類型，發(fā)病年齡低，中位年齡3 歲，1號染色體長臂（1 q）獲得發(fā)生率高（約25%），與不良預(yù)后相關(guān)基因如tenascin C、表皮生長因子受體表達率高，預(yù)后差。腫瘤完全切除且行術(shù)后放療的1 q獲得患兒5年無病生存率僅為35.7%，而1 q正?；純旱?年無病生存率為81.5%。②幕下室管膜瘤B 型：占幕下室管膜瘤的15%～20%，發(fā)病年齡偏大，中位年齡30 歲，常伴有染色體異常，5 年無病生存率為73%，總生存率為90%。1q 獲得不是該組患兒的預(yù)后預(yù)測因子，而13 q丟失患兒預(yù)后差。③幕下室管膜下室管膜瘤。

3.5.2 幕上室管膜腫瘤 幕上室管膜腫瘤發(fā)生率為20%～30%。①幕上室管膜瘤伴RELA 融合基因：占幕上室管膜瘤的70%，中位年齡8 歲，1q 獲得發(fā)生率約25%，對預(yù)后影響存在爭議。本組患兒預(yù)后差，但是行腫瘤完全切除聯(lián)合術(shù)后放療的患兒5 年總生存率可達80%；②幕上室管膜瘤伴YAP1 融合基因：中位年齡1.4 歲，該組患兒預(yù)后好，5年總生存率接近100%。③幕上室管膜下室管膜瘤。

3.5.3 脊髓室管膜瘤 發(fā)生率約20%，包括含NF2基因突變的室管膜腫瘤、黏液性乳頭型室管膜瘤、室管膜下室管膜瘤3 個分子亞型。

3.6 診斷標準 術(shù)前影像學結(jié)合術(shù)后病理診斷可以確診室管膜腫瘤。

3.7 鑒別診斷 后顱窩室管膜腫瘤需要與髓母細胞瘤、星形細胞瘤鑒別；側(cè)腦室室管膜腫瘤需要與脈絡(luò)叢乳頭狀腫瘤、室管膜下巨細胞型星形細胞瘤鑒別；幕上腦實質(zhì)內(nèi)室管膜腫瘤需要與低級別星形細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤鑒別。

4 治療

本規(guī)范重點參考美國兒童腫瘤協(xié)作組、歐洲神經(jīng)腫瘤學會診療指南、診療方案。本規(guī)范提供的以下治療策略，各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。治療總體策略建議見表1。

表1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜腫瘤治療策略

4.1 手術(shù)治療 ①腫瘤切除：手術(shù)治療的目的是在不引起神經(jīng)功能缺損的情況下，最大限度地切除腫瘤（因為手術(shù)切除程度是一項重要的預(yù)后因子）。手術(shù)入路多采用后正中入路或者旁正中入路。術(shù)后2 周進行腰椎穿刺尋找“脫落轉(zhuǎn)移灶”。取10 ml腦脊液進行細胞學檢查，如果存在惡性細胞，可以對其進行定量計數(shù)（可以用于隨后治療）。如果腰椎穿刺結(jié)果陽性，可以確定“脫落轉(zhuǎn)移灶”。如果腰椎穿刺結(jié)果陰性，則對于臨床意義不大（靈敏度不高）。腦室外引流獲得的腦脊液標本敏感性低于腰椎穿刺獲得的腦脊液。②腦室腹腔分流手術(shù)：不建議術(shù)前行腦室腹腔分流手術(shù)。如果患兒術(shù)后或者在放化療過程中出現(xiàn)了腦室擴大，顱高壓表現(xiàn)，且不能緩解，可行腦室腹腔分流術(shù)，重建腦脊液循環(huán)平衡。

4.2 放射治療 室管膜瘤的放射敏感性僅次于髓母細胞瘤，列第二位。手術(shù)切除腫瘤后輔以放療（術(shù)后放療可以改善生存率：50%接受放療的患者的生存期較未接受放療的患者長2 年，未接受放療的患者5 年生存率為20%～40%，接受放療的患者該數(shù)據(jù)上升至40%～80%）。年齡＞3 歲患者的放療見下文。

4.2.1 顱腦放療 ①傳統(tǒng)治療：瘤床45～48 Gy（復發(fā)者另加15～20 Gy）；②最近推薦治療方案：三維適形放療，劑量略高（瘤床及周邊1 cm 59.4 Gy）；③調(diào)強放療可以獲得相似的局部控制，但可能會對正常組織影響較小。

4.2.2 脊髓放療 大多數(shù)只在具有“脫落轉(zhuǎn)移灶”或腦脊液細胞學檢查陽性的情況下使用（然而，對于是否進行預(yù)防性脊髓放療尚有爭議）。①低劑量全脊髓放療（一個療程平均劑量30 Gy）。②增加“脫落轉(zhuǎn)移灶”部位的放射劑量。③由于存在副作用，故3 歲以下嬰幼兒不推薦放療。當治療失敗時采用放療，約30%的年齡＜3 歲的嬰幼兒可以避免放療并獲得類似的生存率。這種選擇性放療的概念可能也適用于年長一些的兒童。

4.3 化學治療 可作為手術(shù)和放療的輔助手段，術(shù)后有明確殘留灶而未再次手術(shù)或者是腫瘤播散的患兒應(yīng)進行化療。嬰幼兒患兒化療目的是推遲放療或在放療前患兒處于無腫瘤殘留狀態(tài)。

對于年齡＜18 個月、WHO Ⅱ或Ⅲ級患兒，可選擇長春新堿+卡鉑+甲氨蝶呤+環(huán)磷酰胺+順鉑方案化療。

對于年齡＞18 個月、WHO Ⅱ或Ⅲ級、術(shù)后有殘留患兒，可給予長春新堿+依托泊苷+環(huán)磷酰胺±順鉑方案化療。

對于術(shù)后殘留較多的患兒（殘留病灶＞5 mm），可于二次手術(shù)前行長春新堿+卡鉑+環(huán)磷酰胺方案及長春新堿+卡鉑+依托泊苷方案化療，之后行二次手術(shù)切除殘留病灶。

5 并發(fā)癥及輔助治療

5.1 放療并發(fā)癥 內(nèi)分泌功能障礙、神經(jīng)認知功能以及感覺功能障礙常見于全腦全脊髓放療后。其嚴重程度與患兒放療時年齡和放療的劑量相關(guān)。遲發(fā)性中風、血管狹窄閉塞性疾病、血管畸形、中風樣偏頭痛等腦血管疾病亦見于顱腦放療后。另外放療會增加再次出現(xiàn)惡性腫瘤可能性。

5.2 化療毒副反應(yīng) 長春新堿+卡鉑+甲氨蝶呤+環(huán)磷酰胺+順鉑方案常見3、4級血液毒性、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)毒性，3、4 級聽力受損及腎毒性少見。長春新堿+依托泊苷+環(huán)磷酰胺±順鉑方案常見3、4 級血液毒性、神經(jīng)毒性和聽力受損。

長春新堿被公認具有多種神經(jīng)毒性，長期使用可造成自主神經(jīng)功能障礙、顱神經(jīng)受累、遠端感覺異常以及腱反射消失等。化療后可出現(xiàn)3、4 級血液學毒性。貧血嚴重者需要輸注紅細胞，血小板計數(shù)＜20×109/L 時可輸注血小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現(xiàn)時輸注指征可適當放寬?；熀蟪霈F(xiàn)粒細胞缺乏者可以化療后24 h 開始給予粒細胞集落刺激因子注射。粒細胞缺乏合并感染時，在取送各種培養(yǎng)后，須立即給予初始經(jīng)驗性治療，待病原體明確后，再進行針對性治療。順鉑有神經(jīng)毒性和耳毒性，用藥前及用藥過程中應(yīng)常規(guī)檢測聽力。鉑類藥物會引起腎臟損害，用前需要計算腎小球濾過率，若明顯降低，鉑類藥物需適當減量。環(huán)磷酰胺可引起出血性膀胱炎，應(yīng)用時需要常規(guī)應(yīng)用美司鈉預(yù)防出血性膀胱炎，并給予充分水化堿化液靜點。

5.3 卡氏肺囊蟲感染 建議長期服用復方磺胺甲噁唑25 mg·m-2·d-1，服3 d 停4 d，預(yù)防卡氏肺囊蟲感染，直至化療結(jié)束后3 個月。

6 隨訪

術(shù)后隨訪包括頭部及脊髓增強核磁、體格檢查。術(shù)后第1 年，每3 個月復查1 次；術(shù)后2～3 年，每6 個月復查1 次；術(shù)后4～5年，每1年復查1 次。

7 轉(zhuǎn)診條件

7.1 適用對象 存在可疑室管膜腫瘤癥狀的初診患兒；病理確診的室管膜腫瘤。

7.2 轉(zhuǎn)診標準

Ⅰ級轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學懷疑室管膜腫瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院：①醫(yī)院不具備進行MRI、CT 等影像檢查條件者；②初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備進行腫物手術(shù)活檢、切除條件者；③醫(yī)院不具備病理診斷條件者；④醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗者。

Ⅱ級轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤?？频氖』蛴袟l件的地市級醫(yī)院：①經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者（如當?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會診不一致或當?shù)夭±砜茻o法確定診斷）；②當?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復雜手術(shù)者；③出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴重并發(fā)癥，而當?shù)蒯t(yī)院無相關(guān)治療經(jīng)驗者；

如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫(yī)院轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院：①已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療或手術(shù)或放療條件，不能實施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。②已在省市級醫(yī)院完成復雜腫瘤切除手術(shù)、放療、嚴重并發(fā)癥得到控制，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

7.3 不納入轉(zhuǎn)診標準 ①已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標準，但已參加室管膜瘤相關(guān)臨床研究者；②患兒符合轉(zhuǎn)診標準，但因腫瘤進展、復發(fā)、腫瘤和/或治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長途轉(zhuǎn)運存在生命危險者；③就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術(shù)、化療等技術(shù)條件，但同級其它醫(yī)院可進行者；④經(jīng)轉(zhuǎn)診的雙方醫(yī)院評估，無法接受轉(zhuǎn)診患兒進一步診療者。

兒童室管膜腫瘤診療規(guī)范（2021 年版）編寫審定專家組

（按姓氏筆 畫排序）

組長：倪 鑫

成 員：馬曉莉 王 剛 王希思 田永 孫駭浪 李 昊 邱曉光 陳 乾 趙鳳毛 宮 杰 葛 明 冀園琦

摘自中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會國衛(wèi)辦醫(yī)函[2021]249號文件