妊娠哺乳相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)對(duì)

王川，戚以勤，尤麗麗，嚴(yán)勵(lì)，黎鋒

妊娠哺乳相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥（pregnancy and lactation-associated osteoporosis，PLO）是一種罕見的疾病，1955年由Nordin等首次報(bào)道［1］。由于在妊娠期不便行侵入性檢查或放射性檢查，目前對(duì)該病知之甚少。PLO指妊娠晚期到產(chǎn)后18個(gè)月，尤其是妊娠后3個(gè)月、哺乳前半年內(nèi)診斷的骨質(zhì)疏松，多因椎體脆性骨折被發(fā)現(xiàn)，骨折部位常見于下位胸椎及上位腰椎，診斷時(shí)需排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。PLO病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，因其發(fā)生在妊娠哺乳的特殊時(shí)期，嚴(yán)重降低孕產(chǎn)婦生活質(zhì)量，還會(huì)對(duì)胎兒和嬰兒產(chǎn)生不良影響。PLO的罕見性導(dǎo)致臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，基于我國(guó)已全面放開二胎政策，PLO發(fā)病率和患病人數(shù)可能會(huì)有所升高。本文回顧性分析1例PLO病例并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期引起臨床醫(yī)生的重視，提高對(duì)PLO的臨床應(yīng)對(duì)能力。

1 病例摘要

35歲女性，因“腰部不適1月”就診?；颊咂蕦m產(chǎn)術(shù)后1月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰部酸軟，逐漸進(jìn)展為劇烈腰痛，難以忍受，疼痛無(wú)向他處放射，站立行走加重，平躺可緩解，活動(dòng)明顯受限，身高變矮（由150 cm降至142 cm）。起病以來(lái)，無(wú)發(fā)熱，無(wú)四肢關(guān)節(jié)腫痛，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，無(wú)肉眼血尿，無(wú)陰道異常流血，無(wú)肢端麻木，無(wú)大小便失禁。

患者孕前在五金廠從事體力活動(dòng)，否認(rèn)毒物和放射線接觸史，否認(rèn)外傷史。平素日曬少，不喜奶制品，肉類進(jìn)食量尚可。月經(jīng)規(guī)律，G2P1，自然流產(chǎn)1次，本次妊娠為自然受孕，妊娠期未補(bǔ)鈣，剖宮產(chǎn)1足月男嬰，產(chǎn)后一直母乳喂養(yǎng)，奶水充足。無(wú)煙酒嗜好、不喝咖啡。否認(rèn)糖皮質(zhì)激素使用史。母親60歲發(fā)生腰椎骨折，具體情況不詳。

體格檢查。血壓114/70 mmHg，身高142 cm，體重44 kg，體質(zhì)指數(shù)21.8 kg/m2，緩慢步行入院，無(wú)滿月臉、水牛背，無(wú)鞏膜藍(lán)染，聽力視力正常，心肺腹查體未見異常，腰部活動(dòng)受限，胸椎及腰椎有輕壓痛，四肢關(guān)節(jié)無(wú)畸形。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、血鉀鈉氯、肝腎功能、血白蛋白、動(dòng)脈血?dú)夥治觥⒛[瘤標(biāo)志物、風(fēng)濕免疫系列、血清免疫固定電泳、尿本周氏蛋白、血皮質(zhì)醇-ACTH節(jié)律、午夜唾液皮質(zhì)醇、甲狀腺功能、性激素等指標(biāo)未見異常。血清總鈣、游離鈣、血磷、甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、降鈣素、25羥維生素D3、24 h尿鈣和24 h尿磷以及堿性磷酸酶等骨代謝指標(biāo)見表1。

表1 骨代謝相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

骨密度檢查（雙能X線吸收法）：T值最低部位為L(zhǎng)1～L4，Z值≤-2.5，具體見表2，結(jié)合腰椎骨折病史，提示嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。

表2 骨密度檢查結(jié)果

2 診療經(jīng)過(guò)

圖1 患者腰椎MR平掃結(jié)果胸12-腰5椎體亞急性壓縮性骨折（胸12、腰1椎體稍明顯、中度壓縮），椎體后方皮下軟組織腫脹

青年女性，產(chǎn)后哺乳早期，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰痛伴活動(dòng)障礙，身高變矮，肝腎功能、血鈣、血磷、24 h尿鈣、24 h尿磷未見異常，25羥維生素D3和PTH水平下降，骨吸收指標(biāo)（堿性磷酸酶、β膠原降解產(chǎn)物和總Ⅰ型膠原氨基端前肽）升高，骨密度檢查示嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，椎體MR示椎體壓縮性骨折。根據(jù)已有資料診斷嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、T12～L5椎體壓縮性骨折明確，但年輕非絕經(jīng)期女性的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，非暴力情況下出現(xiàn)椎體壓縮性骨折需進(jìn)一步尋找病因。

患者無(wú)糖皮質(zhì)激素使用史，尿常規(guī)、血肌酐、鈣、磷、尿鈣、尿磷正常，PTH下降，血皮質(zhì)醇-ACTH節(jié)律、午夜唾液皮質(zhì)醇、甲狀腺功能、性激素等檢查正常，排除外源性糖皮質(zhì)激素、腎性骨病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、庫(kù)欣綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、性腺功能低下等內(nèi)分泌疾病。無(wú)風(fēng)濕免疫病史，無(wú)關(guān)節(jié)腫痛及復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，風(fēng)濕免疫系列檢查陰性，排除風(fēng)濕免疫疾病。血常規(guī)、尿本周蛋白、血清免疫固定電泳無(wú)異常，排除多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)疾病。血清電解質(zhì)、尿檢、血?dú)夥治?、血糖未見異常，可排除腎小管酸中毒、范可尼綜合征、糖尿病等引起的代謝性骨病。非幼年起病，無(wú)藍(lán)色鞏膜、牙齒發(fā)育不良、聽力障礙、關(guān)節(jié)松動(dòng)及家族史，臨床排除成骨不全癥。存在維生素D不足，堿性磷酸酶輕度升高，但無(wú)低鈣、低磷，無(wú)低尿鈣和低尿磷及骨軟化特征性的影像學(xué)改變，可排除骨軟化癥。排除了繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者孕期及哺乳期未規(guī)律補(bǔ)充鈣劑和維生素D，產(chǎn)后全母乳喂養(yǎng)，維生素D水平不足，妊娠哺乳期發(fā)病的特點(diǎn)，最終診斷PLO。

治療情況：避免負(fù)重，停止哺乳，碳酸鈣1200 mg每日1次，骨化三醇膠丸0.25 μg每日1次，鮭降鈣素注射液50單位皮下注射每日1次、唑來(lái)膦酸注射液5 mg靜脈輸液1次，骨科會(huì)診建議佩戴支具，不用手術(shù)?；颊呙黠@疼痛好轉(zhuǎn)出院，出院后囑其停止哺乳，均衡膳食，適當(dāng)增加日照，繼續(xù)服用鈣劑、維生素D，佩戴支具，定期隨診。

3 討論

PLO主要表現(xiàn)為妊娠晚期及產(chǎn)后數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)的持續(xù)的劇烈骨骼疼痛和活動(dòng)障礙，檢查以腰椎為主的骨密度減低，可有椎體多發(fā)的壓縮性骨折，而血生化檢查多正常。PLO常和妊娠期、產(chǎn)后的腰背疼痛混淆，易誤診和漏診。目前PLO尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在妊娠晚期或產(chǎn)后18個(gè)月內(nèi)發(fā)生脆性骨折，骨密度檢測(cè)提示腰椎、股骨頸、全髖骨密度Z值≤-2.0，除外其他代謝性骨病及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，可考慮診斷PLO［2，3］。

PLO發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳及妊娠哺乳期的生理改變有關(guān)。Dunne等報(bào)道PLO患者母親骨折患病率增高，且大多數(shù)發(fā)生在45歲前［4］，我國(guó)學(xué)者也報(bào)道過(guò)有家族史的PLO病例［5，6］，提示遺傳因素參與發(fā)病。胎兒生長(zhǎng)和哺乳均需要鈣，足月胎兒骨骼中大約有30 g鈣，其中80%的鈣吸收發(fā)生在妊娠晚期，且妊娠期尿鈣排泄增加，因此妊娠時(shí)鈣需要量增加，如鈣及維生素D攝入不足，骨鈣動(dòng)員增加，導(dǎo)致母體骨骼中鈣儲(chǔ)備降低。此外，“腦-乳腺-骨回路”可能也是哺乳期骨丟失的重要機(jī)制，哺乳及高催乳素血癥均可抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，下丘腦促性腺激素釋放激素減少，進(jìn)而垂體促性腺激素和促卵泡激素釋放減少，從而卵巢分泌雌二醇減少，雌二醇分泌減少使破骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，引起骨吸收增加；同時(shí)，催乳素也可使核因子κB受體活化因子配體過(guò)度表達(dá)并減少護(hù)骨素的產(chǎn)生，促進(jìn)骨吸收［7］。再者，孕期和哺乳期胎盤和乳腺分泌大量甲狀旁腺激素相關(guān)肽（parathyroid hormone related peptide，PTHrP），PTHrP在妊娠晚期達(dá)高峰，產(chǎn)生類PTH的生物學(xué)效應(yīng)［8］，在妊娠期母嬰鈣轉(zhuǎn)運(yùn)和哺乳期乳汁鈣動(dòng)員中起著重要作用，且PTHrP可減少PTH生成。本例中PTH的下降可能與該機(jī)制有關(guān)。低體重、缺乏鍛煉、鈣及維生素D攝入不足、脆性骨折的家族史、吸煙、產(chǎn)后奶水充足等也可能與PLO發(fā)病有關(guān)。本例患者不喜奶制品，缺少日曬，妊娠期及哺乳期無(wú)補(bǔ)鈣和維生素D攝入不足，可能也是其發(fā)生PLO的原因。

妊娠期和哺乳期補(bǔ)鈣和維生素D是預(yù)防與生育有關(guān)的暫時(shí)性骨量丟失的一種干預(yù)措施。若有遺傳背景、脆性骨折史等，可考慮避免哺乳以減少骨量丟失，可能有助于減少PLO的風(fēng)險(xiǎn)。

目前尚無(wú)針對(duì)該病特異的治療方法，所用方法主要是個(gè)案報(bào)道，缺乏系統(tǒng)研究。基礎(chǔ)治療包括停止哺乳、均衡飲食、避免負(fù)重，補(bǔ)充鈣劑（1200 mg/d）和維生素D（目標(biāo)：25羥維生素D水平大于75 nmol/L）。根據(jù)個(gè)體情況，可考慮使用抗骨質(zhì)疏松藥物。雙磷酸鹽治療PLO耐受性好，療效顯著［9］。但也存在潛在問(wèn)題：大多數(shù)患者是在第一次妊娠時(shí)發(fā)病，患者有再次妊娠可能，而雙膦酸鹽在骨骼中滯留時(shí)間很長(zhǎng)，可穿過(guò)胎盤或間接通過(guò)影響母親血鈣和骨骼相關(guān)激素而影響胚胎骨骼健康，因此需要間隔足夠時(shí)間才考慮再次妊娠。特立帕肽治療PLO患者1年后骨密度可上升3.0%～34.3%［10，11］，該藥半衰期短，停用后即可消除對(duì)胎兒的影響，但特立帕肽一生中只能使用24個(gè)月，年輕時(shí)使用可能影響未來(lái)絕經(jīng)和老齡后嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的治療。RANKL抑制劑地諾單抗也有報(bào)道用于PLO［12］，但該藥可通過(guò)胎盤，妊娠期使用可能降低新生兒體溫導(dǎo)致存活率降低。

已有的病例報(bào)道顯示，PLO患者比較年輕，骨再生能力強(qiáng)，經(jīng)臥床休息和保守治療，壓縮性骨折基本可恢復(fù)，因此不常規(guī)推薦手術(shù)治療。

總之，PLO是一種罕見的代謝性骨病，目前沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于存在骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的育齡期女性在妊娠或產(chǎn)后突發(fā)腰背和髖部疼痛、身高變短，應(yīng)引起重視，充分考慮PLO可能。排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥后，全面評(píng)估患者的臨床特點(diǎn)，給予個(gè)體化治療，多數(shù)PLO預(yù)后良好。目前關(guān)于PLO還有很多未知，尚需更多、更大樣本、更系統(tǒng)地研究來(lái)探討其機(jī)制、臨床特點(diǎn)和防治方案。