個(gè)體化預(yù)測乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型的建立與驗(yàn)證

宋竹清 全舒萍 朱 寧 王 玲

乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織，病變?yōu)閻盒阅[瘤的疾病，且病情主要發(fā)生在女性患者[1]。乳腺癌細(xì)胞病變之后，細(xì)胞正常特性基本變異，細(xì)胞極易脫落，容易隨著淋巴液或血液傳遍全身，從而轉(zhuǎn)移身體其他部位，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[2]。從20世紀(jì)70年代開始，乳腺癌發(fā)病率不斷增加，美國是乳腺癌高發(fā)病率國家之一[3]?，F(xiàn)如今，國內(nèi)乳腺癌發(fā)病率也不斷增加，已經(jīng)成為女性惡性腫瘤的主要?dú)⑹?，對女性健康帶來?yán)重的威脅[4]。目前，乳腺癌的主要治療方式為手術(shù)治療，外科手術(shù)治療對于乳腺癌的診斷和治療具有十分重要的作用。乳腺手術(shù)包括乳腺和腋窩淋巴結(jié)手術(shù)，可以有效切除患癌部分，提高治療效果，改善患者生活質(zhì)量[5]。全球乳腺癌術(shù)后患者3年內(nèi)生存率達(dá)75%，而患者五年內(nèi)生存率也在73%以上[6]。中國乳腺癌患者術(shù)后五年生存率可達(dá)83%，相比醫(yī)療發(fā)達(dá)國家仍有一定的差異[7]。但是，乳腺癌患者術(shù)后極易發(fā)生局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，表明乳腺癌未能成功治愈，不利于患者的預(yù)后[8]。乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率近年來多有報(bào)道，基本復(fù)發(fā)率均在10%～30%之間[9]。局部復(fù)發(fā)意味著癌細(xì)胞未能完全切除以及發(fā)生部分轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅患者的生存健康。因此，分析乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，并采取針對性預(yù)防護(hù)理措施，對患者的預(yù)后具有重要的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月1日至2020年1月1日乳腺癌患者。納入資料：①患者經(jīng)CT或腫瘤組織檢查等病理學(xué)確診為乳腺癌患者[10]；②乳腺癌患者均為女性；③無其他嚴(yán)重心血管、肝腎功能異常、心率衰竭等疾病；④初次就診且無其他部位轉(zhuǎn)移；⑤單發(fā)腫瘤或發(fā)生在一個(gè)象限；⑥既往無其他腫瘤史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床資料完好無丟失；②患者配合性較好，依從度較高；③患者及家屬均已知情且簽署同意書。研究已由院倫理委員會審核并同意。

1.2 數(shù)據(jù)分組

應(yīng)用整體隨機(jī)劃分法將數(shù)據(jù)分為建模組(n=300)和驗(yàn)證組(n=100)，所有乳腺癌患者均行 PET- CT檢查，參照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》劃分建模組患者，其中術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者71例，術(shù)后未局部復(fù)發(fā)患者229例，劃為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。

1.3 觀察指標(biāo)

整理和統(tǒng)計(jì)乳腺癌患者的臨床一般資料，主要包括年齡、腫瘤家族史、月經(jīng)狀況、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、是否絕經(jīng)、有無糖尿病、腫瘤大小、腋淋巴結(jié)數(shù)目、Her-2特性、腫瘤TNM分期、手術(shù)方式、原發(fā)灶分期、術(shù)后放療、術(shù)后化療、術(shù)后內(nèi)分泌治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0分析患者臨床資料，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異為P<0.05。采用Logistic回歸分析得到因素，采用R(R3.5.3)和rms 方程包應(yīng)用包構(gòu)建列線圖模型。應(yīng)用caret軟件包和計(jì)算機(jī)仿照重復(fù)采樣法(Bootstrap 法)對模型加以內(nèi)部驗(yàn)證，驗(yàn)證集驗(yàn)證外部驗(yàn)證。列線圖的預(yù)測效果通過校正曲線及一致性指數(shù)(C-index)判斷。

2 結(jié)果

2.1 建模組和驗(yàn)證組臨床資料比較

經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較，兩組年齡、腫瘤家族史、月經(jīng)狀況、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、有無糖尿病、腫瘤大小、腋淋巴結(jié)數(shù)目、Her-2特性、腫瘤TNM分期、手術(shù)方式、原發(fā)灶分期、術(shù)后放療、術(shù)后化療、術(shù)后內(nèi)分泌治療等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的單因素分析

經(jīng)過比較分析，兩組患者年齡、腫瘤家族史、月經(jīng)狀況、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、有無糖尿病、Her-2特性、手術(shù)方式、術(shù)后化療、術(shù)后內(nèi)分泌治療等資料差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)， 腫瘤大小、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多、腫瘤分期、原發(fā)灶分期晚、術(shù)后放療等臨床資料統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著(P<0.05)，見表1。

表1 乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的單因素分析/例

2.3 乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的多因素分析

以術(shù)后局部復(fù)發(fā)為因變量，以術(shù)后局部復(fù)發(fā)和未發(fā)生術(shù)后局部復(fù)發(fā)單因素分析得到的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的5個(gè)項(xiàng)目(腫瘤大小、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多、腫瘤分期、原發(fā)灶分期晚、術(shù)后放療)為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果表明：腫瘤大小(OR=3.796，95%CI：1.373～10.499)、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多(OR=8.142，95%CI：2.373～27.934)、腫瘤分期(OR=2.517，95%CI：1.224～6.360)、原發(fā)灶分期晚(OR=2.995，95%CI：1.338～6.703)、術(shù)后放療(OR=5.349，95%CI：2.004～14.281)是乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的多因素分析

2.4 預(yù)測乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的的列線圖模型建立

本研究基于篩選出的5項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)測乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的列線圖模型。并通過將建模組行Bootstrap 法(原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣 1000次后)對模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，外部驗(yàn)證通過驗(yàn)證組驗(yàn)證。結(jié)果顯示：建模組和驗(yàn)證組的C-index指數(shù)分別為0.831(95%CI：0.793～0.854)和0.813(95%CI：0.782～0.845)；校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證顯示建模組和驗(yàn)證組的標(biāo)準(zhǔn)曲線和校正曲線擬合較為接近，見圖1；ROC曲線顯示建模組和驗(yàn)證組的曲線積分(AUC)分別為0.851和0.803，見圖2。結(jié)果表明該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型具有較高的預(yù)測精準(zhǔn)度。

圖1 曲線驗(yàn)證列線圖

圖2 列線圖經(jīng)ROC曲線驗(yàn)證

3 討論

乳腺癌是中國乃至全世界女性中最常見的癌癥，近年來乳腺癌發(fā)病率均呈現(xiàn)不斷增高的趨勢[11]。乳腺癌患者若不能及時(shí)檢查，晚期轉(zhuǎn)移后很難根治，嚴(yán)重威脅患者生命健康。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷完善及人們健康意識的提高，乳腺癌的檢測率大大提高，也有助于患者及時(shí)診斷治療，提高患者預(yù)后[12]。目前，乳腺癌患者的主要治療臨床手段為手術(shù)治療，且取得較為滿意的效果。國內(nèi)乳腺癌患者三年甚至五年生存率可達(dá)83.0%，上海等醫(yī)療發(fā)達(dá)區(qū)域可達(dá)91.8%[13]。但是，乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)仍然威脅患者預(yù)后，是醫(yī)務(wù)人員亟待解決的重要問題。有關(guān)研究表明，乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率在10%～30%之間，且復(fù)發(fā)時(shí)間主要在術(shù)后三年內(nèi)[14]。本研究分析300例術(shù)后乳腺癌患者，術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)71例，發(fā)生率為23.67%，基本符合文獻(xiàn)報(bào)道乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率[15]。與乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)有關(guān)危險(xiǎn)因素較多，目前臨床較為有意義的主要包括腫瘤大小、脈管浸潤、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多、腫瘤分期、病理類型、原發(fā)灶分期晚、術(shù)后放療、激素受體狀況等。本研究結(jié)果表明腫瘤大小、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多、腫瘤分期、原發(fā)灶分期晚是乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后放療是局部復(fù)發(fā)的保護(hù)因素。

局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤大小有密切的關(guān)系，腫瘤體積越大，其局部復(fù)發(fā)發(fā)生的概率越高。羅妍等[16]研究表明腫瘤體積(直徑>4 cm)時(shí)，其復(fù)發(fā)的概率遠(yuǎn)高于體積較小者。可能機(jī)制是由于腫瘤體積較大，手術(shù)切除可能殘留率較高，也極易發(fā)生腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，從而影響局部復(fù)發(fā)。袁雙龍等[17]研究表明腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目不同其術(shù)后局部復(fù)發(fā)的可能性也不相同，轉(zhuǎn)移數(shù)目≥4 枚時(shí)局部復(fù)發(fā)率達(dá)到19.93%。本研究結(jié)果也表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥4是乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較多，其轉(zhuǎn)移的可能性及范圍也就越廣，其手術(shù)治療完全清除的難度就越高，其術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)的概率相對就越高。腫瘤TNM病理分期Ⅲ術(shù)后復(fù)發(fā)者高于Ⅰ+Ⅱ乳腺癌患者，TNM分期主要依據(jù)腫瘤大小及腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目評價(jià)患者預(yù)后的指標(biāo)，III期患者其腫瘤浸潤發(fā)生的可能性就越高，術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)性就越高。Hawley ST等[18]研究病理學(xué)分期Ⅲ期患者局部復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于Ⅰ+Ⅱ復(fù)發(fā)率之和。原發(fā)灶分期T3+T4患者局部復(fù)發(fā)率高于T1+T2患者，T分期越高，其浸潤范圍就越廣，侵入皮膚或組織的可能性相對較高，其潛在病原灶增加，其術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就越高[19]。本研究表明T3+T4患者相T1+T2患者，其局部復(fù)發(fā)率比較高。術(shù)后治療是局部復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，主要是放療對于術(shù)后未徹底清理的病原灶或腫瘤組織再次治療，有利于患者術(shù)后預(yù)后。

本研究基于以上5項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，并分建模組和驗(yàn)證組對模型的預(yù)測精準(zhǔn)度進(jìn)行驗(yàn)證。建模組和驗(yàn)證組的C-index指數(shù)分別為0.831(95%CI：0.793～0.854)和0.813(95%CI：0.782～0.845)，表明風(fēng)險(xiǎn)模型具有較好的預(yù)測精準(zhǔn)度，可以為醫(yī)務(wù)人員對于乳腺癌患者手術(shù)預(yù)后具有重要的意義[20]。

綜上所述，腫瘤大小、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多、腫瘤分期、原發(fā)灶分期晚、術(shù)后放療是乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型具有較好的預(yù)測精準(zhǔn)性，臨床應(yīng)用價(jià)值高。但本研究樣本量較少，對于其他臨床因素缺少分析，應(yīng)擴(kuò)大研究樣本量繼續(xù)深入研究。