新型殺菌劑苯并烯氟菌唑合成研究

尹 凱，尹 新，吳 浩，于 江

(浙江南郊化學有限公司，浙江 紹興 312369)

苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr，商品名Solatenol，研發(fā)代號SYN545192)是先正達率先研制的吡唑酰胺類殺菌劑，是一種具有新型作用機制的琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑，其通過抑制病原菌的琥珀酸脫氫酶活性，從而干擾病原菌的呼吸作用[1-2]。苯并烯氟菌唑廣譜、高效、持效期長，可廣泛應用于葉面病害和土壤病原菌的防治，對小麥、玉米等許多作物的主要病害都展現(xiàn)出了杰出的防治效果。該劑對小麥葉枯病、花生黑斑病、小麥全蝕病及小麥基腐病的防效優(yōu)異，對小麥白粉病、玉米小斑病及灰霉病特效，對亞洲大豆銹病防效杰出，與現(xiàn)有殺菌劑無交互抗性，是一個極具潛力的殺菌劑，也是重要的抗性管理工具[3-4]。

有關苯并烯氟菌唑的合成文獻不多，文獻中報道的合成方法主要有以下幾種：

一是關鍵中間體9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-胺與另一關鍵中間體3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯進行縮合反應。9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-胺主要有2種方法合成，即硝基苯炔機理法和鹵代苯炔機理法[5-8]，合成路線如圖1和圖2。這2種合成路線存在步驟長、收率低、中間體穩(wěn)定性差、操作復雜、反應條件苛刻等特點，有待進一步改善。

二是關鍵中間體9-二氯亞甲基-1,2,3,4,7,8-六氫-1,4-橋亞甲基萘-5-肟與關鍵中間體3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯進行縮合反應。9-二氯亞甲基-1,2,3,4,7,8-六氫-1,4-橋亞甲基萘-5-肟以6,6-二氯富烯與對苯二醌為起始原料，經(jīng)環(huán)加成、催化加氫、硼氫化鈉還原、脫水異構、肟化5步反應得到[9-10]，其合成路線如圖3。這條路線反應步驟相對較短，但起始原料6,6-二氯富烯不穩(wěn)定且供應不足，而且該方法僅為實驗室工藝，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

圖2 鹵代苯炔機理法

圖3 中間體肟合成法

針對上述工藝合成方法存在的問題，本文以2-氨基-6-硝基苯甲酸為起始原料，經(jīng)環(huán)加成、烯烴化、加氫還原、縮合4步反應合成了苯并烯氟菌唑，總收率57%以上，含量98%以上。該工藝路線更加清潔、高效、可行，具有較好的工業(yè)化應用前景。

圖4 苯并烯氟菌唑合成新路線

1 試驗部分

1.1 儀器和試劑

儀器：Agilent 1260型高效液相色譜儀、Agilent 7820A型氣相色譜儀(安捷倫科技有限公司)。

試劑：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯，自制；其他所用試劑和溶劑均為試劑級。

1.2 試驗方法

1.2.1 5-硝基-1,4-二氫-1,4-橋亞甲基-萘-9-羰基(4)的合成

在500 mL四口燒瓶中，加入二氯乙烷(250 mL)和濃硫酸(0.2 g, 0.002 mol)，升溫至40 ℃，同時滴加亞硝酸異戊酯(28.2 g, 0.24 mol)、2-氨基-6-硝基苯甲酸(36.4 g, 0.20 mol)和環(huán)戊二烯酮(48.0 g, 0.60 mol)的二氯乙烷溶液，滴加時間控制在1 h，滴加結束后升溫至60 ℃保溫反應3 h。反應結束后，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮后，用正己烷重結晶得5-硝基-1,4-二氫-1,4-橋亞甲基-萘-9-羰基(4) 32.2 g，純度97.6%，收率75.0% (GC法：Agilent 7820A氣相色譜儀；色譜柱：SE-54；進樣器330 ℃；檢測器340 ℃；柱溫250 ℃)。

1.2.2 5-硝基-1,4-二氫-1,4-橋亞甲基-萘-9-二氯甲烯(5)的合成

在500 mL四口燒瓶中，加入5-硝基-1,4-二氫-1,4-橋亞甲基-萘-9-羰基(4) (20.6 g, 0.10 mol)、三苯基膦(78.5 g, 0.30 mol)和乙腈(250 mL)，氮氣置換3次后，開啟攪拌，在60 ℃下滴加四氯化碳(30.7 g,0.20 mol)，滴加結束后，保溫反應1 h。轉化合格后，反應液濃縮，向濃縮液中加入甲醇(100 mL)，降溫至0 ℃以下并保持4 h后，過濾，得5-硝基-1,4-二氫-1,4-橋亞甲基-萘-9-二氯甲烯(5) 23.8 g，純度97.1%，收率86.1% (GC法：Agilent 7820A氣相色譜儀；色譜柱：SE-54；進樣器330 ℃；檢測器340 ℃；柱溫200 ℃下保溫2 min，1 ℃/min升至220 ℃，保持220 ℃ 3 min，5 ℃/min升至250 ℃，再保持250 ℃恒溫)。

1.2.3 5-氨基-1,4-二氫-1,4-橋亞甲基-萘-9-二氯甲烯(6)的合成

在1 L高壓釜中，加入5-硝基-1,4-二氫-1,4-橋亞甲基-萘-9-二氯甲烯(5)(27.6 g, 0.10 mol)、5% Pd/C(0.8 g)、三乙胺(30.0 g, 0.30 mol)、無水乙醇(300 mL)，釜內氫氣壓力3.0 MPa，溫度120 ℃下攪拌反應5 h，轉化合格后，過濾，回收催化劑5% Pd/C，濾液濃縮后，加入水和乙酸乙酯各200 mL，室溫下攪拌10 min后，靜置分層，有機層干燥、濃縮，得5-氨基-1,4-二氫-1,4-橋亞甲基-萘-9-二氯甲烯(6) 23.7 g，純度97.2%，收率96.0% (GC法：Agilent 7820A氣相色譜儀；色譜柱：SE-54；進樣器330 ℃；檢測器340 ℃；柱溫200 ℃下保溫2 min，1 ℃/min升至220 ℃，保持220 ℃ 3 min，5 ℃/min升至250 ℃，再保持250 ℃恒溫)。

1.2.4 苯并烯氟菌唑(1)的合成

在500 mL四口燒瓶中，加入5-氨基-1,4-二氫-1,4-橋亞甲基-萘-9-二氯甲烯(6)(49.2 g, 0.20 mol)、甲苯(160 mL)和三乙胺(20.2 g, 0.20 mol)，攪拌升溫，在35～40 ℃滴加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(7) (40.5 g, 0.21 mol)，滴加結束后，升溫至65 ℃，保溫反應至轉化合格。反應液分別用50 g 5%鹽酸、5%碳酸氫鈉溶液及水洗滌，分層，甲苯層降溫至0 ℃，析出白色固體，抽濾，烘干得苯并烯氟菌唑(1) 75.2 g，純度98.8%，收率93.3%，熔點148.6～149.2 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.41(m, 2H, CH2), 2.11 (m, 2H, CH2), 3.92 (s, 3H, CH3),3.96 (m, 1H, CH), 4.09 (m, 1H, CH), 6.93 (t,J=54.2Hz,1H, CHF2), 7.03 (d,J=7.3Hz, 1H, Ar-H), 7.17 (t,J=7.8Hz, 1H, Ar-H), 7.80 (d,J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 8.03(s, 1H, Pyr-H), 8.14 (m, 1H, NH)(HPLC法：Agilent 1260液相色譜儀；色譜柱：C18-BP 4.6 mm×150 mm×5 μm；流動相：乙腈∶0.1%磷酸水=2∶1；檢測波長254 nm；流速1.0 mL/min)。

2 結果與討論

2.1 環(huán)加成反應條件的優(yōu)化選擇

此步環(huán)加成反應條件：投料物質的量比為2-氨基-6-硝基苯甲酸∶亞硝酸異戊酯∶濃硫酸=1.0∶1.2∶0.01，在此條件下，2-氨基-6-硝基苯甲酸與環(huán)戊二烯酮的物質的量比對反應收率與純度影響較大，筆者研究了兩者配比對此步反應收率與純度的影響，結果如表1所示。

表1 物料配比對環(huán)加成反應收率及純度的影響

從表1可以看出，不同的物料配比對環(huán)加成收率及產(chǎn)物純度的影響較大，當2-氨基-6-硝基苯甲酸∶環(huán)戊二烯酮=1.0∶3.0時，反應收率最高，此時純度也較高，總體效果最佳。當配比小于1.0∶3.0時，2-氨基-6-硝基苯甲酸轉化不完全，導致收率和含量偏低；當配比大于1.0∶3.0，收率和含量略有下降，最終選擇1.0∶3.0作為此步環(huán)加成反應的最佳配比。

2.2 縮合反應條件的優(yōu)化選擇

此步驟是以中間體5-氨基-1,4-二氫-1,4-橋亞甲基-萘-9-二氯甲烯和3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯為原料，甲苯為溶劑、三乙胺為縛酸劑的條件下進行的縮合反應。筆者研究了在2種原料配比一定的情況下，反應溫度對反應時間、含量及收率的影響，如表2所示。

表2 反應溫度對縮合反應的影響

從表2可以看出，不同的反應溫度對反應時間、含量和收率的影響較大。溫度太低，轉化不完全，導致含量和收率偏低；溫度過高，反應時間縮短，但副反應增多，導致含量和收率開始下降。最終確定了縮合反應的最佳條件為：反應溫度65 ℃，反應時間5 h。在此條件下，縮合反應的含量和收率均達到較理想的狀態(tài)。

3 結 論

本合成方法以2-氨基-6-硝基苯甲酸為起始原料，經(jīng)環(huán)加成、烯烴化、加氫還原、縮合4步反應合成了苯并烯氟菌唑，總收率57%以上，含量98%以上。本法與其他文獻報道的方法相比具有如下優(yōu)點：⑴ 操作簡便，原料廉價易得；⑵ 總收率高，產(chǎn)品純度高，雜質少；⑶ 合成路線短，降低了生產(chǎn)成本和生產(chǎn)難度，為工業(yè)化生產(chǎn)做好了鋪墊。