雙酰胺類殺蟲劑四唑蟲酰胺的特點、合成與應用

譚海軍

(蘇州艾科爾化工科技有限公司，江蘇昆山215300)

研究和開發(fā)新型殺蟲劑一直是預防和治理害蟲抗藥性并控制其危害的重要方面。由于可用于農(nóng)藥研發(fā)的有效分子靶標有限，現(xiàn)代農(nóng)藥創(chuàng)制在探索新的害蟲分子靶標和具有全新作用機制殺蟲劑的同時，也重視利用已有的分子靶標和先導化合物開發(fā)具有不同化學結(jié)構的新型殺蟲劑。與分子靶標在結(jié)構、生理和藥理等方面存在的未知復雜性等因素有關，不同害蟲對具有相同分子靶標但不同化學結(jié)構殺蟲劑的敏感性也存在差異。對這類新型殺蟲劑進行開發(fā)可在豐富品種的同時為害蟲抗性治理提供新的輪換工具。

作為一類重要的神經(jīng)-肌肉生理學靶標，魚尼丁受體屬于配體門控離子通道，存在于害蟲細胞質(zhì)肌質(zhì)網(wǎng)膜上，主要通過控制鈣離子的釋放來維持肌肉正常的收縮和舒張。以此為靶標開發(fā)的殺蟲劑通過與魚尼丁受體結(jié)合而激活鈣離子通道的開啟，使存貯于肌質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子大量釋放至胞漿內(nèi)，與肌鈣蛋白結(jié)合后引起肌肉纖維的持續(xù)性收縮，從而使靶標昆蟲立即停止進食，并出現(xiàn)麻痹、嗜睡、嘔吐和脫糞等癥狀直至死亡[1-4]。作用于魚尼丁受體靶標的殺蟲劑與其他類殺蟲劑存在較低的交互抗性風險，國際殺蟲劑抗性行動委員會(IRAC)將其作用機制歸為第28組[5]。由于具有高效、廣譜和低毒等突出優(yōu)點，該類殺蟲劑自研發(fā)上市以來就得到了快速的發(fā)展，通過不斷的衍生開發(fā)已形成了兩大類化學家族：一類是以氟苯蟲酰胺(flubendiamide)和氯氟氰蟲酰胺(cyhalodiamide)為代表的鄰苯二甲酰胺類，另一類是以氯蟲苯甲酰胺(chlorantraniliprole)、溴氰蟲酰胺(cyantraniliprole)、四氯蟲酰胺(tetrachlorantraniliprole)、環(huán)溴蟲酰胺(cyclaniliprole)和四唑蟲酰胺(tetraniliprole)為代表的鄰甲酰氨基苯甲酰胺類。這些作用于魚尼丁受體靶標的殺蟲劑的化學結(jié)構及其衍生關系見圖1。

圖1 作用于魚尼丁受體靶標的殺蟲劑的化學結(jié)構及其衍生關系

作為拜耳公司最新開發(fā)[6]的鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑，四唑蟲酰胺也是迄今為止唯一成功開發(fā)的含四唑結(jié)構的殺蟲劑品種，又名氰氟蟲酰胺，開發(fā)代號BCS-CL73507，CAS登錄號1229654-66-3。與氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺等同類品種相比，四唑蟲酰胺在作用機制和化學結(jié)構等方面存在諸多的相似性，但也具有一些突出的特點，具有較好的市場前景。為促進四唑蟲酰胺的開發(fā)應用和新農(nóng)藥創(chuàng)制，本文對四唑蟲酰胺的理化性質(zhì)、毒性、生物活性、合成以及應用等情況進行簡要的介紹。

1 產(chǎn)品特點

1.1 理化性質(zhì)

四唑蟲酰胺的IUPAC化學名為1-(3-溴-2-吡啶基)-4′-氰基-2′-甲基-6′-甲氨基甲?；?-3-[(5-三氟甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酰苯胺，其結(jié)構可看作是用5-三氟甲基-2H-2-四唑基亞甲基對溴氰蟲酰胺吡唑3-位上的溴進行替換得到的，與氯蟲苯甲酰胺、四氯蟲酰胺和環(huán)溴蟲酰胺等同類雙酰胺品種在化學結(jié)構上的相似度也很高。四唑蟲酰胺合成時不可避免地引入其異構體(化學結(jié)構見圖1)，一般控制有效體與異構體的比例為90∶10～96∶4[7]。與氯蟲苯甲酰胺和四氯蟲酰胺等[4]一樣，四唑蟲酰胺也存在多種晶體類型，其中多形體B比A更易于處理而用于制備穩(wěn)定的制劑[8]。

四唑蟲酰胺[9]與同類鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑品種[3-4,10]的理化性質(zhì)相近(表1)。不難發(fā)現(xiàn)，四唑蟲酰胺具有更低的蒸汽壓和居中的熔點、亨氏常數(shù)、水溶性和穩(wěn)定性，而其親油性或親脂性則小于氯蟲苯甲酰胺而大于溴氰蟲酰胺。此外，與土壤中有機物質(zhì)和陽離子交換能力不同有關，山東黃棕土、江西紅土和黑龍江黑土對四唑蟲酰胺的吸附能力依次降低，而脫附能力和可淋溶性則剛好相反[11]。

表1 四唑蟲酰胺的理化性質(zhì)及與同類品種比較(20 ℃)

1.2 毒性

四唑蟲酰胺的毒性及與同類品種的比較[3-4,9-10]見表2。可以發(fā)現(xiàn)，四唑蟲酰胺對哺乳動物的急性毒性較低，也無三致作用等其他慢性毒性，但局部淋巴試驗結(jié)果顯示其對小鼠皮膚具有致敏性。與同類其他品種相同，四唑蟲酰胺對鳥類、魚類、藻類、浮萍、蚯蚓和有益節(jié)肢動物等生物的毒性較低或風險較小，而對大型溞和搖蚊等水生無脊椎動物和底棲動物，以及蜜蜂等傳粉媒介存在較大風險。此外，四唑蟲酰胺對田間斯氏鈍綏(Amblyseius swirskii)、梨盲走螨(Typhlodromus pyri)、蘋果綿蚜蚜小蜂(Aphelinus mali)、麗蚜小蜂(Encarsia formosa)、黑肩綠盲蝽(Cyrtorrhinus lividipennis)、蜘蛛、蠼螋、食蚜蠅和瓢蟲等多種重要的有益天敵無不利影響[9,12]，可與后者配合用于有害生物綜合治理策略。

表2 四唑蟲酰胺的毒性及與同類品種的比較a

續(xù)表2

1.3 殘留

與氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺相似，四唑蟲酰胺在動、植物體內(nèi)和環(huán)境中代謝或降解都含有內(nèi)環(huán)合形成喹唑啉酮[13-14](chinazolinone)的途徑(圖2)。

圖2 四唑蟲酰胺的主要代謝途徑

進一步的研究表明，四唑蟲酰胺以有效成分3.6 g/kg和7.2 g/kg對玉米種子進行包衣拌種處理，在未成熟的玉米芯、成熟玉米粒、烤后和采收后土壤中檢測到的四唑蟲酰胺及喹唑啉酮均低于定量限(LoQ)[14]；以有效成分60 g/hm2和120 g/hm2噴霧處理番茄果實和土壤后，果實中的殘留高于土壤中的，果實中殘留四唑蟲酰胺的DT50為2.7～3.49 d[15]。為降低對人體健康的風險，建議至少在施藥后15 d再食用番茄，鹽水洗滌后微波或加熱烹飪則可更好地降低四唑蟲酰胺殘留。

1.4 殺蟲活性

四唑蟲酰胺具有較好的內(nèi)吸傳導活性，可通過莖葉和根部吸收后傳導到植株體內(nèi)各處。鱗翅目、鞘翅目、雙翅目和半翅目等靶標害蟲在取食植株或接觸藥劑后肌肉持續(xù)性收縮而最終死亡。室內(nèi)生測結(jié)果顯示[6,16]，四唑蟲酰胺對辣根猿葉甲(Phaedon cochleariae)幼蟲、草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)和小地老虎(Agrotis ypsilon)等害蟲的殺蟲活性較高，而對桃蚜(Myzus persicae)、銅綠蠅(Lucilia cuprina)、微小牛蜱(Boophilus microplus)和家蠅(Musca domestica)的殺蟲活性相對較低，如表3所示。研究還表明，四唑蟲酰胺對小地老虎/蚯蚓的選擇毒性大于4 000[16]，對抗蘇云金桿菌的草地貪夜蛾也具有較高殺蟲活性，優(yōu)于氟苯蟲酰胺但低于氯蟲苯甲酰胺[17]。

在不同溫度下對鱗翅目害蟲的殺蟲活性測試結(jié)果(表4)表明：在15～35 ℃，四唑蟲酰胺對小菜蛾(Plutella xylostella)、棉鈴蟲(Helicoverpa armigera)、甜菜夜蛾(Spodoptera exigua)和二點委夜蛾(Athetis lepigone)的毒力作用為正溫度系數(shù)，且在25～35 ℃的增幅最明顯。同時，四唑蟲酰胺對小菜蛾和二點委夜蛾的毒力優(yōu)于氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺和氟苯蟲酰胺，對斜紋夜蛾(Prodenia litura)的毒力優(yōu)于氯蟲苯甲酰胺，對棉鈴蟲和甜菜夜蛾的毒力低于氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺和氟苯蟲酰胺等或與之相當。特別地，四唑蟲酰胺對棉鈴蟲的毒力在35 ℃時反超同類品種，這說明其正溫度效應顯著。

表4 四唑蟲酰胺在不同溫度下對鱗翅目害蟲的毒力及與同類品種的比較

此外，根據(jù)田間藥效評估的市場標準，四唑蟲酰胺對鱗翅目的蘋果蠹蛾(Cydia pomonella)、桃小食心蟲(Carposina sasakii)、柑橘潛葉蛾(Phyllocnistis citrella)、咖啡潛葉蛾(Leucoptera coffeelia)和葡萄花翅小卷蛾(Lobesia botrana)，以及雙翅目的地中海實蠅(Ceratitis capitata)和日本斑翅果蠅(Drosophila suzukii)顯示出了比氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺更好的防治效果[21](表5)。

表5 四唑蟲酰胺與氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺的田間防效比較

2 產(chǎn)品合成

與氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺和環(huán)溴蟲酰胺等鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑的合成策略[3-4,22-23]相同，四唑蟲酰胺可由1-(3-溴-2-吡啶基)-3-[(5-三氟甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸(M1)與3-甲基-5-氰基-2-氨基苯甲酸(M2)環(huán)合后再用一甲胺開環(huán)得到[6]，或直接用M1與N,3-二甲基-5-氰基-2-氨基苯甲酰胺(M3)一步縮合而成[8](圖3)。但值得注意的是，上述2條路線分別得到的是四唑蟲酰胺的2種不同晶型A和B。綜合考慮產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)成本，四唑蟲酰胺的工業(yè)化生產(chǎn)更適合采用第2條路線。

其中，中間體M3可由M2酰胺化得到(圖3)，M2和M3也是生產(chǎn)溴氰蟲酰胺關鍵中間體。中間體M1可以2-氯-2-氧代乙酸甲酯(M4)為原料，經(jīng)縮合、環(huán)合、還原、氯代和N-甲基化得到[23]，或者以草酰氯單乙酯或三氯乙酰氯(M5)為起始原料，經(jīng)縮合、溴代、N-甲基化和環(huán)合得到[24](圖4)。綜合原料易得性、反應步驟、條件、收率和成本等條件，后一條路線更適合M1的工業(yè)化生產(chǎn)。

圖3 四唑蟲酰胺的合成(Py.為吡啶)

除了采用吡啶基吡唑酸M1與取代鄰氨基苯甲酰胺M3反應的一鍋法，還可通過調(diào)整合成原料和3個環(huán)的引入順序來合成四唑蟲酰胺。例如，可以草酰氯(M6)為起始原料，經(jīng)?；王０坊纫氡江h(huán)部分，再通過溴代和N-甲基化引入四唑環(huán)部分，最后環(huán)合引入吡啶基吡唑而得到四唑蟲酰胺[25](圖5)。這一新合成策略的開始2步反應和最后2步反應可分別連續(xù)處理，除前兩步外的其他反應的收率都相對較高，且不涉及活潑基團的保護與脫保護，路線短，條件溫和，可作進一步的研究優(yōu)化以確定更經(jīng)濟實用的工業(yè)化路線。然而，無論是哪一種策略，四唑蟲酰胺的合成都需要用到5-(三氟甲基)-2H-四唑(或其鈉鹽)和溴氰蟲酰胺的關鍵中間體M3(圖2)。理論上，預計四氟蟲酰胺生產(chǎn)成本比溴氰蟲酰胺、氯蟲苯甲酰胺和四氯蟲酰胺等同類品種高。

圖4 中間體M1的合成(Py.為吡啶，R為基團OEt或CCl3)

圖5 四唑蟲酰胺的新合成(Py.為吡啶)

3 產(chǎn)品應用

3.1 田試應用

3.1.1 防治效果

四唑蟲酰胺不易溶于水，可制成SC、FS、GR和WG等環(huán)保型制劑，可單用或與多種殺蟲劑、殺菌劑復配。目前，研究開發(fā)的四唑蟲酰胺制劑以單劑為主，主要有200 g/L SC、0.4%GR、43 g/L SC和480 g/L FS等。田間藥效結(jié)果顯示，200 g/L四唑蟲酰胺SC對大豆、煙草、甘藍、水稻和棉花的多種鱗翅目害蟲顯示出了穩(wěn)定的防效(表6)。與同類品種相比較，四唑蟲酰胺對大豆斜紋夜蛾的防效不及氟苯蟲酰胺和氯蟲苯甲酰胺[27]，但對棉花和煙草斜紋夜蛾的防效略優(yōu)于氯蟲苯甲酰胺或溴氰蟲酰胺[20,28]。四唑蟲酰胺對甘藍甜菜夜蛾[29]、水稻稻縱卷葉螟[30-32]和二化螟[33]的防效都優(yōu)于相同用量的氯蟲苯甲酰胺，與2倍用量的四氯蟲酰胺大致相當，持效期長至14 d以上。四唑蟲酰胺對水稻的保葉(苗)效果也更高，對稻縱卷葉螟的防效優(yōu)于甲維鹽和茚蟲威等其他類別或與之相當，分2次間隔用藥比1次性用藥的防效也更好。為提高四唑蟲酰胺的防治效果，應在為害初期或卵孵化盛期開始用藥，間隔10～14 d再重復用藥一次。如在害蟲為害始盛期或1～2齡幼蟲大量出現(xiàn)時用藥，應加大用藥劑量。

還有田間試驗研究表明，200 g/L四唑蟲酰胺SC按用量40～60 g/hm2分2次間隔15 d施用可有效減少番茄棉鈴蟲和三葉斑潛蠅(Liriomyza trifolii)的種群數(shù)量而降低危害，同時增加產(chǎn)量[34-35]。四唑蟲酰胺對大豆斜紋夜蛾、塵污燈蛾(Spilarctia oblique)和弧金翅夜蛾(Thysanoplusia orichalcea)等食葉蟲種群也具有穩(wěn)定的防效，與氯蟲苯甲酰胺相當且顯著優(yōu)于三唑磷、喹硫磷和毒死蜱，同時可減少豆莢損失和增加產(chǎn)量[36]。

表6 200 g/L(18%)四唑蟲酰胺SC的田間防效

預混復配120 g/L四唑蟲酰胺+360 g/L噻蟲啉SC按用量120～180 g/hm2施用對茄子果梢上的葉蟬、粉虱和蛀蟲的防效優(yōu)于四唑蟲酰胺、噻蟲啉、毒死蜱和高效氯氟氰菊酯單劑處理，增產(chǎn)效果顯著[37]。480 g/L四唑蟲酰胺FS按用量2.4～7.2 g/kg進行種子處理可有效預防玉米禾螟(Chilo partellus)和小地老虎對植株的危害，持效期長至發(fā)芽后14 d，增產(chǎn)效果顯著[16,38]。

3.1.2 應用影響

四唑蟲酰胺莖葉處理對番茄[35,39]和水稻[40]田間生物多樣性無顯著影響，草蜻蛉(Chrysoperla cornea)、瓢蟲(Coccinellasp.)和月瓢蟲(Menochilussp.)等有益昆蟲種群受其影響較小。雖然天敵瓢蟲和蜘蛛等天敵種群數(shù)量在施用初期會略有減少，但在施藥10 d后又開始逐漸增加[34-35,40]，最終對昆蟲的豐度沒有顯著影響[39]。四唑蟲酰胺拌種處理對玉米植株周圍的瓢蟲和蜘蛛種群影響較小[38]，對土壤中蚯蚓具有較高的安全性[16]。

四唑蟲酰胺制劑莖葉處理對水稻[32-33]和番茄[34]等多種作物安全，拌種處理對種子的發(fā)芽和植株的生長也無不利影響[38]。即使用量高至240 g/hm2，四唑蟲酰胺對番茄也沒有藥害。

3.2 登記應用

拜耳公司對四唑蟲酰胺相關制劑產(chǎn)品進行了深入的應用研究和開發(fā)，先后在多個國家提交了登記申請。2018年9月18.18%四唑蟲酰胺SC (根據(jù)拜耳公司登記信息判斷，與200 g/L SC、18.2%SC應為同一產(chǎn)品)最先在韓國獲得登記批準，從2020年3月開始相關產(chǎn)品又陸續(xù)在日本、澳大利亞、加拿大、新西蘭、中國和美國等國取得登記批準。根據(jù)批準的登記資料，四唑蟲酰胺產(chǎn)品可采用莖葉噴霧(人工噴霧、機械噴霧或頂部噴淋)、種子處理、秧苗處理、根部滴灌、開溝或直接土壤處理等多種方式進行施用，應用作物涵蓋水稻、玉米、大豆、馬鈴薯、水果、蔬菜、煙草、茶、堅果、觀賞花草、草坪和樹木等，防治害蟲包括鱗翅目、鞘翅目、半翅目、纓翅目、雙翅目和直翅目等多類別的害蟲，且以卷葉蛾、潛葉蛾、食心蟲和潛葉蠅等藏匿性害蟲為主，這與其市場評估結(jié)果[21]基本一致。表7對四唑蟲酰胺產(chǎn)品在上述國家的登記應用情況進行了總結(jié)。由于四唑蟲酰胺具有廣譜殺蟲活性，施用一次即可實現(xiàn)對多種類別蟲害的控制，預計使用其單劑或預混復配進行拌種或秧苗處理具有較好的預防效果。此外，四唑蟲酰胺在津巴布韋和柬埔寨等國的登記也獲得了批準，在印度等國的登記也正在進行之中。

表7 四唑蟲酰胺在部分國家的登記應用a

4 總結(jié)與展望

四唑衍生物因具有降壓、抗微生物、抗病毒、抗過敏、抑制細胞生長和益智等多種生物活性，在醫(yī)藥上得到了廣泛的研究和應用，但在農(nóng)藥上則比較少見。通常，四唑環(huán)的引入可以提高和延長藥效，但不會引起急性毒性的增加[41]。新上市的作用于魚尼丁受體靶標的雙酰胺類殺蟲劑四唑蟲酰胺通過引入5-(三氟甲基)-2H-四唑基團替換溴取得了成功，成為第一個成功開發(fā)的四唑類殺蟲劑，對后續(xù)的農(nóng)藥創(chuàng)制開發(fā)具有指導作用。

然而，四唑蟲酰胺主要骨架結(jié)構還是與溴氰蟲酰胺、氯蟲苯甲酰胺、四氯蟲酰胺和環(huán)溴蟲酰胺等鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑相似，作用機制也相同，因而在理化性質(zhì)、毒性、殘留、殺蟲活性、合成和應用等方面具有諸多的相似性。它們都對多種行栽作物和特種作物的鱗翅目、鞘翅目和半翅目等靶標害蟲以及水生無脊椎動物和蜜蜂具有較高正溫度系數(shù)殺蟲活性或毒性，在環(huán)境中容易代謝或降解，產(chǎn)物以喹唑啉酮為主，也都可以采用吡啶基吡唑酸與取代的鄰氨基苯甲酰胺一步縮合的合成策略來制備。

也正是由于三氟甲基四唑的引入，四唑蟲酰胺對多種食心蟲、象甲和果實蠅等害蟲表現(xiàn)出更好的綜合性能，具有相對較低的用藥量，對鞘翅目、雙翅目和半翅目害蟲提供了具有新作用機制的輪換工具。加上四唑蟲酰胺原藥的理論生產(chǎn)成本高于氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺等品種的，在實際應用推廣中可以更多地瞄準果樹、茶樹、煙草、觀賞花卉和草坪等經(jīng)濟附加值相對較高的作物。未來，應加強對四唑蟲酰胺的合成和制劑研究，通過工藝優(yōu)化來減少雜質(zhì)、控制晶型、篩選最優(yōu)配方來提高產(chǎn)品質(zhì)量和藥效，降低生產(chǎn)成本。同時，還應重視對四唑蟲酰胺的作用方式研究，積極開發(fā)預混或桶混復配產(chǎn)品與使用技術，如施用盡量避開水生環(huán)境和傳粉昆蟲活動期，并配合有益生物天敵等多種手段來實現(xiàn)對有害生物的綜合治理和抗性管理。