惡性血液病患者接受CAR-T細(xì)胞治療后相關(guān)并發(fā)癥的診斷及治療研究進(jìn)展

陳丹 綜述 蘇毅，姚浩 審校

中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院血液科，四川 成都 610083

嵌合抗原T (chimeric antigen T cell，CAR-T)細(xì)胞療法常用于惡性血液病的治療，作為新的治療方式，其相關(guān)并發(fā)癥的臨床管理也面臨著新的挑戰(zhàn)[1]。CAR-T 細(xì)胞治療的副作用包括細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome，CRS)、神經(jīng)毒性、腫瘤釋放綜合征和移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)，以上癥狀均需住院治療[2]。其中，CRS可分為中度至重度，中度患者在門急診即可處理，而伴隨多器官衰竭的重度副反應(yīng)患者則需要轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)進(jìn)行治療[2]。護(hù)理人員作為臨床一線工作者，是較早發(fā)現(xiàn)和鑒別以上癥狀和患者狀態(tài)急性改變的人員。因此，深入理解和認(rèn)識(shí)該病的副作用及其臨床表現(xiàn)和對(duì)應(yīng)的處理策略，將會(huì)大大提高接受CAR-T細(xì)胞治療患者臨床治療效果的安全性和有效性。本文對(duì)接受CAR-T 細(xì)胞治療后發(fā)生中度至重度副作用的惡性血液病患者的臨床管理進(jìn)行了總結(jié)。

1 CRS

CRS是指外源輸注的T細(xì)胞在體內(nèi)開始擴(kuò)增時(shí)被激活并釋放大量細(xì)胞因子引發(fā)全身炎癥反應(yīng)后表現(xiàn)出的一系列癥狀，是導(dǎo)致接受CAR-T治療患者需要住院治療的主要因素[2]。根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度不同，CRS可分為Ⅰ～Ⅴ級(jí)(表1)，當(dāng)患者發(fā)生CRS 時(shí)，體內(nèi)白介素-6 (IL-6)會(huì)明顯升高，同時(shí)會(huì)伴隨IL-10 等其他細(xì)胞因子的表達(dá)量增高[3]。CRS的其他指標(biāo)包括乳酸脫氫酶、C 反應(yīng)蛋白(CRP)以及鐵蛋白的升高，這些指標(biāo)預(yù)示著炎癥進(jìn)展，而鐵蛋白的升高則比較緩慢[2-3]。盡管這些指標(biāo)不絕對(duì)反映CRS的嚴(yán)重程度，但可提示患者炎癥反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。CRS 的惡性程度與患者接受CAR-T治療前的腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)，越高的腫瘤負(fù)荷，其發(fā)生CRS的可能性越高。

表1 CRS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷發(fā)生CRS患者常常表現(xiàn)為高熱，體溫在38℃～40℃之間，可持續(xù)數(shù)天至數(shù)周。對(duì)乙酰氨基酚并不能緩解高熱癥狀，高熱患者常伴隨心動(dòng)過速和寒戰(zhàn)等癥狀[4]?；颊邥?huì)表現(xiàn)出食欲減退、惡心和嘔吐等癥狀，這些癥狀在其他CRS癥狀減輕的情況下還會(huì)持續(xù)數(shù)周，部分患者會(huì)出現(xiàn)肌肉疼痛和頭痛癥狀[4-5]。以上癥狀一般在細(xì)胞輸注的第二天開始出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間可從數(shù)天至數(shù)周(表1)。嚴(yán)重的CRS 癥狀包括血管滲漏綜合征和低血壓，常出現(xiàn)在細(xì)胞輸注后第4～7天[2]。隨著CRS 造成的炎癥反應(yīng)，毛細(xì)血管的高滲透性造成液體從血管滲至肺臟和間質(zhì)組織中，從而造成血管內(nèi)耗竭，最終會(huì)導(dǎo)致或加重已存在的低血壓狀況，以此往復(fù)的惡性循環(huán)會(huì)造成肺水腫，患者需要從鼻部插管提供呼吸支持[6]。CRS也可導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血酶原時(shí)間(PTT)延長(zhǎng)和纖維蛋白原水平降低等嚴(yán)重的凝血障礙[7]。也有患者會(huì)因凝血異常造成的嚴(yán)重出血等不常見情況。CRS 造成的炎癥反應(yīng)會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)的改變，從而引起腎血流量減少、腎小球?yàn)V過率降低，最終會(huì)引起腎臟的急性損傷和腎衰[8]。腎衰可從中度(如肌酐輕度升高，引起藥物清除困難)至重度(需要透析)，而細(xì)胞因子產(chǎn)物的增多也會(huì)對(duì)腎小球造成直接損傷[6，8]。部分發(fā)生重度CRS反應(yīng)的患者會(huì)出現(xiàn)巨噬細(xì)胞活化綜合征或嗜血細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥的狀況，患者表現(xiàn)出持續(xù)穩(wěn)定高熱、肝脾腫大、重度凝血障礙、鐵蛋白、甘油三酯和轉(zhuǎn)氨酶的升高等癥狀[4，9]。

1.2 治療CRS 是由CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)增殖和破壞CD19 陽性的惡性腫瘤細(xì)胞時(shí)產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)[3-4，10]。CRS是可逆性的炎癥反應(yīng)過程，針對(duì)其治療的主要原則是在控制相關(guān)癥狀的基礎(chǔ)上對(duì)T細(xì)胞的活性和效率不造成影響，這就需要在對(duì)癥治療和保持CAR-T細(xì)胞功能之間找到合適的平衡點(diǎn)[11]。抗炎的同時(shí)會(huì)破壞T細(xì)胞對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，但不處理又可能會(huì)導(dǎo)致多器官衰竭甚至死亡[2，5]。一線治療方式常為對(duì)癥治療，如采用營養(yǎng)劑和止吐藥來止吐，疼痛嚴(yán)重者需靜脈輸注阿片類藥物止痛?；颊叱霈F(xiàn)血壓降低時(shí)，在靜脈補(bǔ)液后應(yīng)盡快利用血管升壓素進(jìn)行治療，從而最小化發(fā)生大面積肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)。炎癥反應(yīng)會(huì)引起D-二聚體增加，在區(qū)別彌散性血管內(nèi)出血后，可通過輸注冷凝蛋白來維持纖維蛋白原水平在150 mg/dL以上，新鮮冷凍血漿可用來處理PT/PTT延長(zhǎng)造成的凝血問題[5，7]。部分患者會(huì)需要輸血來維持血小板的量在20×109以上，當(dāng)合并出血時(shí)，該閾值要相應(yīng)提高[2，4，7]，當(dāng)患者出現(xiàn)多器官衰竭時(shí)再采用其他治療手段(表2)。

表2 CRS癥狀及臨床管理措施

1.2.1 托珠單抗托珠單抗是靶向IL-6 受體的人源化單克隆抗體，當(dāng)其與受體結(jié)合后，可阻止IL-6 與靶細(xì)胞的結(jié)合和炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，由于其不是直接作用于T 細(xì)胞，因此被認(rèn)為對(duì)T 細(xì)胞功能無長(zhǎng)期影響[12]。托珠單抗雖然具有很好的耐受性，但在部分極端病例中可導(dǎo)致肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高以及中性粒細(xì)胞減少癥，因此在輸注前可預(yù)防性給予患者對(duì)乙酰氨基酚和苯海拉明[2，5]。托珠單抗可迅速解決不適癥狀，用藥后24～48 h可退熱，之后很短的時(shí)間內(nèi)血氧和血壓即可恢復(fù)至正常水平[6]。托珠單抗的臨床用藥指征包括低血壓以及心率加快、呼吸功能障礙和缺氧等呼吸狀況惡化需要?dú)夤懿骞軙r(shí)[12]。

1.2.2 甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍可直接抑制T細(xì)胞的活化從而減少炎癥反應(yīng)，由于其是直接作用于T細(xì)胞，因此使用后可能會(huì)影響CAR-T細(xì)胞的功能。因此，甲強(qiáng)龍只適用于針對(duì)托珠單抗等藥物無效時(shí)才采用[5，11-12]。

2 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

2.1 診斷CAR-T 細(xì)胞輸注后會(huì)出現(xiàn)特殊性神經(jīng)系統(tǒng)(central newous system，CNS)癥狀。無論患者是否出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，在患者腦脊液中均可檢測(cè)到CAR-T 細(xì)胞，部分患者會(huì)出現(xiàn)獨(dú)特的腦部疾病，如出現(xiàn)幻覺、意識(shí)混亂和譫妄等癥狀，發(fā)病雖然迅速，但持續(xù)時(shí)間較短，極個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)表現(xiàn)性失語，個(gè)別重度病例中患者由于重度CNS 反應(yīng)會(huì)造成喪失意識(shí)數(shù)天[13](表3)。

2.2 治療目前尚無逆轉(zhuǎn)該神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的方法，只能對(duì)癥治療，所有患者均能得到緩解并且無長(zhǎng)期影響。對(duì)第一批出現(xiàn)CNS反應(yīng)的患者進(jìn)行CT和核磁掃描以及腰椎穿刺檢測(cè)，結(jié)果均未見異常，部分患者之前有出現(xiàn)過癲癇，后續(xù)可能會(huì)再次出現(xiàn)[10]。因此，本中心會(huì)評(píng)估有較高概率出現(xiàn)癲癇的患者在出現(xiàn)CNS時(shí)即預(yù)防性給予左乙拉西坦直至CNS癥狀得到緩解。另外，本中心有患者在治療后第8天出現(xiàn)意識(shí)混亂和失語癥狀，具體表現(xiàn)為時(shí)間和地點(diǎn)的間歇性意識(shí)混亂。其癥狀包括表現(xiàn)性失語和表達(dá)含糊不清，具體監(jiān)測(cè)時(shí)可以經(jīng)常性檢查神經(jīng)系統(tǒng)檢查及對(duì)時(shí)間及空間認(rèn)知的恢復(fù)，以上癥狀持續(xù)至移植后16 d才完全恢復(fù)正常。

3 B細(xì)胞發(fā)育不良的診斷及治療

靶向CD19 的CAR-T 主要針對(duì)表達(dá)CD19 的細(xì)胞，其中也包括正常的B細(xì)胞，因此，接受CART-19治療的患者會(huì)出現(xiàn)B 細(xì)胞發(fā)育不良的癥狀[9]。B 細(xì)胞發(fā)育不良會(huì)由于B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白的數(shù)量減少而導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥[14]。免疫球蛋白會(huì)識(shí)別異源蛋白，并啟動(dòng)免疫系統(tǒng)來清除它們。免疫球蛋白G (IgG)含有75%～80%的免疫球蛋白，患者可每個(gè)月靜脈輸注免疫球蛋白來維持IgG 水平在500 mg/dL，從而預(yù)防IgG 缺乏引起的感染風(fēng)險(xiǎn)[6，9](表3)。當(dāng)患者出現(xiàn)B 細(xì)胞發(fā)育異常時(shí)，需要進(jìn)行靜脈輸注免疫球蛋白來維持體內(nèi)的免疫球蛋白水平。

4 腫瘤裂解綜合征的診斷和治療

腫瘤細(xì)胞的快速死亡會(huì)導(dǎo)致以高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥為表現(xiàn)的腫瘤溶解綜合征，如果不及時(shí)處理，會(huì)引發(fā)急性腎功能衰竭[15]。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較高的患者在進(jìn)行CAR-T 細(xì)胞治療前一定要特別重視，可給予別嘌呤醇，在治療的同時(shí)需每天監(jiān)測(cè)患者尿酸和電解質(zhì)變化[5，15](表3)。

表3 CAR-T治療不同副作用的臨床管理

5 移植物抗宿主病的診斷和治療

當(dāng)移植的(供者)淋巴細(xì)胞識(shí)別受者為異源細(xì)胞時(shí)會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)，即移植物抗宿主病(GVHD)，其最主要的靶器官為皮膚(皮疹)、胃腸道系統(tǒng)(腹瀉)和肝臟(高膽紅素血癥)[16]。對(duì)于異基因造血干細(xì)胞移植患者，特別是在接受CAR-T 細(xì)胞治療前已經(jīng)接受過造血干細(xì)胞移植的患者，要特別注意GVHD 的發(fā)生[16](表3)?；颊叩募?xì)胞常收集自供者，對(duì)于活化的T細(xì)胞，如CAR-T細(xì)胞可導(dǎo)致GVHD，當(dāng)然，接受干細(xì)胞移植的患者可能已經(jīng)經(jīng)歷過GVHD。但需要注意的是，治療GVHD 的主要藥物是甲強(qiáng)龍，而甲強(qiáng)龍對(duì)T細(xì)胞的增殖又有很大的影響[5，16]。目前，在本中心接受CAR-T細(xì)胞治療的患者均未發(fā)生GVHD。

6 總結(jié)

CAR-T患者的出院標(biāo)準(zhǔn)包括24 h體溫正常，輸血時(shí)間在兩周以上，或者頻率更低，以及維持足夠的水合能力[5，17]。在出院前，醫(yī)務(wù)工作者需對(duì)重癥CRS 患者進(jìn)行全面評(píng)估以保證患者能夠安全出院，對(duì)于病情比較復(fù)雜的患者，可能需要繼續(xù)留院治療。對(duì)于粒細(xì)胞缺乏的患者，需在出院時(shí)帶藥，如左氧氟沙星，進(jìn)行預(yù)防感染?？紤]到患者護(hù)理等問題，特別是需要治療的長(zhǎng)途患者，應(yīng)在出院前就考慮路途和居家治療時(shí)所需的藥物等物品的準(zhǔn)備，如準(zhǔn)備6 周左右的左氧氟沙星和抗真菌藥物等[18]。因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者在出院時(shí)會(huì)伴隨粒細(xì)胞缺乏，因此患者家屬應(yīng)學(xué)會(huì)識(shí)別感染的預(yù)防以及何種情況需要用到藥物處理?；颊咝杳?jī)芍艿介T診進(jìn)行隨訪直至其達(dá)到回家恢復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)。

患者及其家屬的心理護(hù)理有著十分重要的作用[17]，本中心的患者會(huì)有專門的醫(yī)生指導(dǎo)患者如何應(yīng)對(duì)治療中可能會(huì)出現(xiàn)的各種情況以及對(duì)新環(huán)境的適應(yīng)，從而保持與護(hù)理計(jì)劃的一致性，也可增加患者與醫(yī)生及護(hù)理之間的信任。對(duì)于難以配合醫(yī)生工作的患者，也可以通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(MDT)來提供更加全面的心理咨詢[19]，從而能夠讓患者及其護(hù)理者更愿意嘗試CAR-T細(xì)胞這種新的治療方式。

對(duì)于CAR-T 細(xì)胞治療的患者一定要告知該治療方式的副作用(如CRS)和治療效果之間的平衡。雖然CRS程度直接受到輸注前患者疾病狀態(tài)的影響，但其不會(huì)對(duì)CAR-T 細(xì)胞的抗腫瘤效果產(chǎn)生影響[20]。醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)需明確告知患者，該治療方式可能不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的CRS，即便出現(xiàn)也不會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生影響。但部分常規(guī)護(hù)理政策(如中心導(dǎo)管的插管和取用)會(huì)因醫(yī)院而異，除了白血病多次復(fù)發(fā)帶來的壓力之外，患者及家屬還要對(duì)各種處置措施的改變進(jìn)行適應(yīng)。醫(yī)護(hù)人員自身對(duì)處置方式和流程的熟練程度將給患者的治療安全和壓力帶來直接影響。為了解決這些壓力，本中心對(duì)中心導(dǎo)管和鼻飼護(hù)理等常規(guī)操作流程提供了紙質(zhì)版材料，從而讓家屬和患者對(duì)治療和護(hù)理方式的改變進(jìn)行學(xué)習(xí)。

CAR-T 細(xì)胞治療是針對(duì)多種腫瘤的一種新型免疫治療方式，隨著該治療方式的普及，醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)需要學(xué)習(xí)與之相關(guān)的各種副反應(yīng)和毒性的臨床管理知識(shí)。利用循證醫(yī)學(xué)知識(shí)來指導(dǎo)這些并發(fā)癥的評(píng)估、鑒定和管理，可為腫瘤患者提供更為安全有效的臨床管理。了解CAR-T 細(xì)胞治療的作用原理，就會(huì)對(duì)CRS、神經(jīng)毒性、GVHD、腫瘤裂解綜合征和B細(xì)胞發(fā)育等不良出現(xiàn)的起因、癥狀和治療措施有更加深刻的理解，也可以提高對(duì)該病的臨床管理知識(shí)。最終，類似CAR-T細(xì)胞治療這種新的免疫治療方式，可產(chǎn)生一系列獨(dú)特的臨床特征，也最終會(huì)形成相應(yīng)的解決辦法。而治療期間和治療后的整體管理，以及門診、住院和家庭環(huán)境的多方位護(hù)理協(xié)調(diào)可大大提高患者的生活質(zhì)量以及針對(duì)該病的管理經(jīng)驗(yàn)。