柯薩奇B1型病毒感染致新生兒膿毒癥1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

寧俊杰， 陳華友， 李勝秋， 張銘鷹， 李雪梅

膿毒癥是宿主對感染反應(yīng)失調(diào)所引起的危及生命的器官功能障礙。膿毒癥可由多種病原體所致，其中細(xì)菌感染是最重要的病因，但高達(dá)42%具有典型膿毒癥表現(xiàn)的患者血培養(yǎng)卻為陰性[1]，表明病毒可能是培養(yǎng)陰性敗血癥的重要病原體，但目前研究對病毒相關(guān)性膿毒癥的發(fā)生率、疾病負(fù)擔(dān)和死亡率知之甚少。一項(xiàng)橫斷面調(diào)查認(rèn)為幾乎所有病毒均可在易感人群（如新生兒、嬰兒和其他免疫抑制組）中引起膿毒癥[2]，其中新生兒膿毒癥最常見致病病毒是單純皰疹病毒和腸道病毒[3]。本文通過回顧分析1例柯薩奇B1型（CXB1）病毒感染致新生兒膿毒癥，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，為臨床提供參考。

1 患者資料

患兒男，5日齡，因“發(fā)熱2+d，發(fā)現(xiàn)皮膚瘀斑瘀點(diǎn)2 h”于2020年12月28日入四川省自貢市第一人民醫(yī)院新生兒科?；純篏5P2，37+2周孕剖宮產(chǎn)，無新生兒窒息史。入院前2 d，患兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.0℃，無抽搐及意識障礙，院外予以阿莫西林-克拉維酸鉀抗感染等治療，患兒暫未發(fā)熱，查體可見皮膚瘀斑瘀點(diǎn)，復(fù)查血常規(guī)提示血小板明顯降低，遂轉(zhuǎn)入我院繼續(xù)治療。否認(rèn)其母及家庭成員感染病史。

入院體格檢查：體溫36.4℃，脈搏144次/ min，呼吸54次/ min，吸氧下氧飽和度95%，神清，反應(yīng)差，哭聲小，面色欠紅潤，全身可見瘀斑瘀點(diǎn)，前囟平軟、張力不高，呼吸規(guī)則，無明顯吸氣性三凹征，雙肺呼吸音粗，聞及少許濕啰音，心腹查體無特殊。神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。患兒逐漸出現(xiàn)氣促，氧飽和度84%，吸痰可見少許血性分泌物，考慮“肺出血”，予以有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療。

主要輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù) 8.10×109/L，中性粒細(xì)胞百分率39.5%，淋巴細(xì)胞百分率37.7%，血小板計(jì)數(shù)7×109/L；胸部CT：雙肺散在斑絮影,提示肺部感染；凝血常規(guī)：凝血酶原時間（PT）＞100 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）＞150 s；外周血感染病原體宏基因組檢測（mNGS）：柯薩奇B1型；肌鈣蛋白7 895 ng/L，B型鈉尿肽762 ng/L，心電圖提示竇性心動過緩；期間反復(fù)復(fù)查電解質(zhì)、肝腎功能、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原未見明顯異常；腦脊液示白細(xì)胞計(jì)數(shù)53×106/L，單個核細(xì)胞比率96.0%，多核細(xì)胞比率4.0%，腦脊液蛋白陰性，腦脊液糖及氯化物正常，腦脊液mNGS陰性，考慮無菌性腦膜炎可能。

治療過程：入院后予以美羅培南抗感染，輸注丙種球蛋白、血漿、凝血酶原復(fù)合物、血小板等，經(jīng)治療后患兒凝血常規(guī)可恢復(fù)正常，但不久后再次出現(xiàn)凝血障礙，第8日后患兒病情逐漸穩(wěn)定，復(fù)查凝血常規(guī)及血小板未見異常。住院期間患兒共輸注丙種球蛋白2 g/kg、4次20 mL/kg血漿、3次20 U/kg凝血酶原復(fù)合物及2次20 mL/kg血小板?；純鹤≡?1 d后痊愈出院。

結(jié)合患兒異常臨床表現(xiàn)、血mNGS結(jié)果，根據(jù)《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)明確CXB1病毒感染致新生兒膿毒癥。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 檢索方法

檢索中國知網(wǎng)、萬方中文數(shù)據(jù)庫建庫至今及 2010年 1月—2020年 12月PubMed、Google Scholar關(guān)于新生兒柯薩奇病毒感染相關(guān)報(bào)道。中文檢索關(guān)鍵詞為“新生兒”“柯薩奇病毒感染”，英文檢索關(guān)鍵詞為“neonate/coxsackievirus infections”“neonatal coxsackievirus”。

2.2 入選文獻(xiàn)

中文文獻(xiàn)5篇[4-8]，英文文獻(xiàn)12篇[9-20]，共60例患者，文獻(xiàn)類型包括回顧性分析、病例報(bào)告等。結(jié)合本例患兒共61例，根據(jù)此類疾病特點(diǎn)，按發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、流行病史、病原體、預(yù)后轉(zhuǎn)歸、檢測方法等重要臨床資料進(jìn)行分類整理，對全部病例進(jìn)行描述性分析。見表1。

表1 新生兒柯薩奇病毒感染臨床特征Table 1 Clinical characteristics of neonatal coxsackie virus infection

2.2.1 臨床特點(diǎn) 除去未記錄發(fā)病年齡新生兒8例，日齡≤7 d患兒共44例，日齡＞7 d患兒9例，生后7 d內(nèi)發(fā)病率為83.0%；去除未描述性別的新生兒13例，48例患兒男女比例為1.4∶1；有感染患者接觸史新生兒共17例（27.9%，17/61），無明確接觸史患兒共20例，未描述接觸史的共24例。61例新生兒主要臨床表現(xiàn)為呼吸窘迫（24例）、喂養(yǎng)困難（22例）、外周灌注不良（21例）、發(fā)熱（20例）、肝腫大（18例）、心律失常（18例），部分合并有黃疸（4例）、血便（1例）、胸腔積液（1例）、呼吸暫停（1例）、驚厥（1例）；主要診斷為病毒性心肌炎（26例）、病毒性腦炎（23例）、多器官功能障礙綜合征（18例）、病毒性肝炎（16例）、心肌損害（15例）、肺炎（14例）、敗血癥（10例）、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）（6例）、壞死性小腸結(jié)腸炎（2例）、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（1例）。臟器損傷發(fā)生率由高到低依次為心、腦、肝、肺，未收集到腎損害相關(guān)報(bào)道。

2.2.2 病原體及轉(zhuǎn)歸 最常見的新生兒柯薩奇病毒感染是CXB，CXB1～CXB5亞型均可致病，偶見CXA感染，其中CXB3和CXB5是CXB主要流行毒力血清型，各17例（33.3%，17/51）；檢測方法包括間接免疫熒光法、反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）、糞便或組織分離病毒培養(yǎng)、mNGS。轉(zhuǎn)歸：治愈45例，死亡16例，死亡率26.2%，其中多器官功能障礙死亡11例，由CXB3所致10例，是新生兒柯薩奇病毒感染最重要的死亡原因；在治愈患兒中，6例患兒心臟和2例患兒神經(jīng)系統(tǒng)可遺留嚴(yán)重后遺癥。

3 討論

柯薩奇病毒是單鏈RNA病毒，屬細(xì)小RNA病毒科家族和腸道病毒屬，按照在乳鼠中致病性不同分為A、B兩組，目前A組至少識別出23種病毒血清型，B組有6種血清型。大多數(shù)柯薩奇病毒感染無癥狀或僅有輕微表現(xiàn)，但仍有部分血清型可致嚴(yán)重疾病。新生兒柯薩奇病毒感染可通過母親-胎兒垂直傳播（妊娠的最后3個月）[18，21]或水平傳播感染[9-10]，出生后7 d內(nèi)發(fā)病率可高達(dá)83.0%，并且部分產(chǎn)婦在分娩前或分娩后不久即有發(fā)熱等感染表現(xiàn)，推測垂直傳播可能是柯薩奇病毒感染最重要來源,也是傳播的最常見方式。

新生兒柯薩奇病毒感染臨床表現(xiàn)并不典型，可表現(xiàn)為發(fā)熱、喂養(yǎng)困難、呼吸窘迫等非特異性癥狀，部分患者隨著病程的發(fā)展出現(xiàn)嚴(yán)重器官功能障礙，如肝衰竭或心肌炎，且新生兒病情嚴(yán)重程度和死亡率與母體感染程度并不相關(guān)。在CXB感染中，兩個及以上器官功能障礙可同時出現(xiàn)，亦可相繼出現(xiàn)，Bae等[10]曾報(bào)道1例CXB1感染新生兒，在確診腦膜炎數(shù)天后心肌炎才出現(xiàn)；于依湘[8]則描述了1例柯薩奇病毒敗血癥新生兒可疑“雙相熱”癥狀；本例新生兒突出臨床表現(xiàn)為反復(fù)凝血功能障礙，以上特殊臨床表現(xiàn)推測柯薩奇病毒可以通過第一次和第二次病毒血癥引發(fā)癥狀。另外新生兒柯薩奇病毒感染病程較長[4,9-10,12,14，16-18]，且在疾病初期即可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，但隨著病程延長臨床癥狀可趨于穩(wěn)定，病程長首先考慮原因?yàn)榭滤_奇病毒血癥在體內(nèi)可存在長達(dá)6周[19]，疾病嚴(yán)重程度可能與病毒載量和高炎性反應(yīng)相關(guān)，遺憾的是本例患兒家屬因經(jīng)濟(jì)原因不同意監(jiān)測外周血mNGS，不能進(jìn)一步驗(yàn)證推測。另一個特殊現(xiàn)象是，目前收集到的病例尚未見腎損害報(bào)道，但在動物實(shí)驗(yàn)中已明確指出柯薩奇病毒可感染腎小球系膜細(xì)胞，組織病理學(xué)特征與系膜增生性腎小球腎炎和IgA腎病相似，柯薩奇病毒感染新生兒未能在住院期間發(fā)現(xiàn)腎功能異常，可能系其感染腎臟呈慢性致病過程[22]。

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)僅有27.9%柯薩奇病毒感染新生兒有明確流行病接觸史，而對于部分無流行病史新生兒，若炎性指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均未明顯升高，仍需懷疑腸道病毒感染可能，盡可能將腸道病毒檢測視為病情評估的一部分。目前普遍使用RT-PCR的方法檢測柯薩奇病毒，但當(dāng)樣品中存在低拷貝數(shù)病毒時，可選用mNGS進(jìn)行序列測定。迄今為止，有3篇關(guān)于兒童柯薩奇病毒性腦炎MRI表現(xiàn)的文獻(xiàn)報(bào)道[14，16，19]。小兒柯薩奇病毒性腦炎MRI表現(xiàn)呈年齡依賴性，與其他血清型引起的腸病毒腦炎的表現(xiàn)相似，在新生兒中，腦白質(zhì)病變呈對稱分布，無腦干受累，最終變成彌漫性壞死，繼而出現(xiàn)囊性軟化。盡管確診柯薩奇病毒性腦炎需依靠病原學(xué)鑒定，但熟悉MRI的特征性改變有助于這些患者的早期診斷。本例新生兒腦脊液mNGS陰性，結(jié)合頭顱MRI呈對稱改變，提示主要是免疫損害參與了柯薩奇病毒性腦炎的病理過程。

新生兒腸道病毒感染僅需對癥支持治療[23-24]。關(guān)于丙種球蛋白對腸道病毒感染影響的確鑿證據(jù)尚未明確，當(dāng)前認(rèn)為丙種球蛋白可中和細(xì)胞因子及提供抗腸道病毒抗體，建議輸注大于1 g/kg的高劑量丙種球蛋白，以提供足量抗腸道病毒抗體，但由于每種丙種球蛋白產(chǎn)品中抗腸道病毒抗體的量不相同，因此在沒有特定血清型流行病的情況下并不能保證用于治療的丙種球蛋白包含足量特異性抗體。雖然在過去的三十年中，已經(jīng)研發(fā)了多種具有針對小核糖核酸病毒的活性化合物，但目前可用的抗病毒藥物，如普來可那立在新生兒腸道病毒感染中的潛在益處仍不確定，預(yù)后更多的取決于病毒血清型和器官障礙的數(shù)量。