兒童布魯菌病106例臨床特征及預后分析

李 丹， 王 妍， 戴青荃， 劉洪艷

布魯菌病是世界范圍內最常見的人畜共患細菌感染之一[1]。這種疾病是對全球公共衛(wèi)生的重大威脅，是許多發(fā)展中國家最大的社會經濟問題之一[2]。布魯菌病可發(fā)生在所有年齡組的人群，包括兒童。在診療過程中由于嬰幼兒不能提供詳細的主訴，臨床多無典型波狀熱、乏力、出汗等表現(xiàn)，兒童布魯菌病并非常見病、多發(fā)病，故易被誤診[3-4]。在目前有關兒童布魯菌病的文獻報道中，兒童布魯菌病的流行病學、臨床特征及轉歸等方面存在諸多差異[5]。本文旨在通過歸納總結沈陽市第六人民醫(yī)院收治的106例兒童布魯菌病的流行病學、臨床特征、診斷和治療及預后轉歸，進一步對兒童布魯菌病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律及診治要點進行分析。

1 材料與方法

1.1 研究設計

本研究通過沈陽市第六人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（2020-01-001-01），方案符合《赫爾辛基宣言》。由于回顧性研究設計以及匿名患者和醫(yī)院數(shù)據的使用，故免除每例患者的知情同意。納入2015年1月1日—2018年12月31日入住沈陽市第六人民醫(yī)院，確診為布魯菌病，且年齡≤14歲的人群，進行回顧性分析，包括流行病學、臨床特征、治療和啟動治療后第4周隨訪，以及遠期電話隨訪。診斷依據中華人民共和國衛(wèi)生部制定的2012年《布魯氏菌病診療指南（試行）》[6]。因疾病臨床分期尚無統(tǒng)一標準，按照國內專家共識進行分期：急性期病程為6個月以內，亞急性期為6個月～1年，慢性期超過1年[7]。

1.2 研究方法

從患者的病歷中獲得了流行病學、人口統(tǒng)計學、臨床表現(xiàn)、化驗室及放射科檢查結果、治療及治療后第4周的隨訪情況，并在2020年8月集中隨訪詢問癥狀及用藥等情況。

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS 20.0軟件，正態(tài)分布計量資料用平均值±標準差表示，非正態(tài)計量資料用中位數(shù)表示；計數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示。計數(shù)資料應用卡方檢驗或Fisher精確檢驗法；計量資料符合正態(tài)且方差齊性則應用單因素方差分析法進行組間比較，事后檢驗兩兩組間應用LSD檢驗法；計量資料不符合正態(tài)分布或不具備方差齊性時應用Kruskal Wallis 檢驗法進行組間比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床情況

106例患兒中，男75例 （70.8%），女31例（29.2%）。年齡最小11個月，最大14歲，中位年齡4歲3月齡。流行病學顯示，以直接接觸牛羊為主 （101例，95.3%），包括和牛羊玩耍、喂食、剪毛等；4例（3.8%）無動物直接接觸史，有食用家庭自煮生牛羊奶史；1例流行病學史不明確。106例患兒就診時，有48例 （45.3%） 患兒家屬確診布魯菌病。見表1。106例患兒中102例（96.2%）為急性期病程。

表1 106例兒童布魯菌病流行病學Table 1 Epidemiological details of brucellosis in 106 children[n（%）]

2.2 臨床表現(xiàn)

所有病例發(fā)病到確診最短2 d，最長1年，中位時間15 d。主要癥狀有發(fā)熱（101例，95.3%），關 節(jié) 痛（39例，36.8%）， 食 欲 不 振（30例，28.3%）， 乏 力（27例，25.5%）， 多 汗（21例，19.8%），頭痛（4例，3.8%）。106例中經體格檢查發(fā)現(xiàn)脾大21例（19.8%），肝腫大1例（0.9%）。見表2。

2.3 實驗室檢查

所有病例中，105例（99.0%）試管凝集試驗，效價≥1∶100（++），91例行血培養(yǎng)檢查，陽性24例（26.4%）。血常規(guī)89例（84.0%）白細胞在（4～10）×109/L；C反應蛋白≥8 mg/L（8.4～117.6 mg/L）有63例（59.4%），無降鈣素原升高病例。臟器損傷中，有肝功能異常[其中丙氨酸氨基轉移酶升高36例（34.0%），天冬氨酸氨基轉移酶升高38例（35.8%）]；無腎功能異常病例。見表2。

表2 （續(xù)）Table 2（continued）

表2 按年齡分組的臨床特征比較Table 2 Clinical characteristics compared by age group

2.4 并發(fā)癥

合并腦膜炎1例，合并關節(jié)炎7例，分別為髖關節(jié)積液4例、膝關節(jié)積液2例及腰椎椎體炎1例。

2.5 治療

所有病例在無禁忌情況下，8歲以下患兒予利福平、甲氧芐啶-磺胺甲唑兒科懸液聯(lián)合治療；8歲以上患兒予多西環(huán)素聯(lián)合利福平治療。存在并發(fā)癥時聯(lián)合第三代頭孢菌素/甲氧芐啶-磺胺甲唑，對于肝功能異常者首先予護肝治療，肝功能正常后加用利福平口服。

住院期間有3例患兒體溫平穩(wěn)后再次出現(xiàn)高熱，檢測EB病毒IgM抗體及EB病毒-DNA陽性，在抗菌治療外加更昔洛韋抗病毒治療，體溫在5～8 d降至正常。

治療過程中有3例出現(xiàn)肝功能異常，停用利福平并予護肝藥物治療后好轉。1例出院后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹，停用抗菌藥物及對癥治療后好轉。

表3 治療方案Table 3 Treatment regimens

2.6 轉歸

所有患兒住院時間1～38 d不等，平均（10.4±4.9）d。在接受治療后第4周所有患兒體溫恢復正常，95例（89.6%）無不適主訴。在2020年8月集中電話隨訪，共74例隨訪成功（隨訪時停藥均超過365 d），其中用藥最短1周，最長56周，中位時間6周，目前均無不適癥狀，無復發(fā)病例。

2.7 按年齡分組的臨床特征比較

患兒按照年齡分為4組，其中＜3歲29例（27.4%），3～＜6歲 35例（33.0%），6～＜10歲30例（28.3%），10～14歲 12例（11.3%）。4組流行病學史差異未見統(tǒng)計學意義。在臨床癥狀中，乏力癥狀在4組中分布差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），隨年齡增長，乏力癥狀愈加明顯。關節(jié)疼痛以下肢關節(jié)為主，低年齡組更易發(fā)生膝關節(jié)痛，隨著年齡增長關節(jié)痛比例呈下降趨勢。發(fā)熱、多汗、食欲不振、頭痛及肝脾腫大4組差異無統(tǒng)計學意義。實驗室檢查中，血常規(guī)白細胞計數(shù)存在差異，89例（84.0%）在（4～＜10）×109/L，而（10～＜15）×109/L及≥15×109/L在低年齡組，定量分析表現(xiàn)為隨年齡增長逐漸下降趨勢。中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞分布差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

本組病例流行病學與目前文獻報道一致[8]，主要是直接接觸牛羊病畜及飲用未經巴氏殺菌的奶制品。男性明顯多于女性，分析可能與男童和牛羊接觸多于女童有關。布魯菌病一年四季均有發(fā)病，但在本組中春、夏季發(fā)病要多于秋冬季節(jié)，這種季節(jié)性發(fā)病高峰與牛、羊等產羔高峰相符，也與北方春夏季節(jié)兒童戶外與動物接觸機會多有關。2015年就診病例數(shù)高于其他年份，與該年份遼寧省動物及人間布魯菌病發(fā)病數(shù)均高于其他年份相一致[9-10]。45.3%患兒存在家庭聚集感染，這提示對確診病例的家庭成員進行篩查，有利于及早發(fā)現(xiàn)和診斷。

布魯菌是一種胞內非運動性革蘭陰性桿菌，在吞噬細胞內能較長存活并復制繁殖，再經由巨噬細胞進入血液或器官組織形成感染灶，患者發(fā)病癥狀多不典型，病情遷延，導致發(fā)病至確診時間較長。本研究中所有病例發(fā)病至確診中位時間15.0 d，96.2%患兒就診時處于急性期，在Shi等[11]的研究中急性期布魯菌病發(fā)病至確診時間12 d，急性、亞急性和慢性患者的年齡分布有顯著性差異（P=0.001），15歲以下的大多數(shù)（87%）患者為急性病例。這表明兒童比成年人更早就診，可能因為兒童感染的全身癥狀較成年人更早出現(xiàn)。本研究中患兒主要表現(xiàn)為發(fā)熱（95.3%），然后是關節(jié)痛（36.8%）和食欲不振（28.3%）。一項對中國布魯菌病臨床特征的薈萃分析表明，成人布魯菌病的主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力及關節(jié)痛[12]。成人與兒童臨床表現(xiàn)的差異，可能與兒童年齡限制表述不清有關，在按年齡分組的分析中，隨著年齡的增長，乏力癥狀的比例呈升高趨勢也間接反映這一點。并發(fā)癥中最常見的是骨關節(jié)受累[13]，兒童主要表現(xiàn)為活動意愿差、跛行等，對于固定位置關節(jié)痛的病例需要進一步篩查影像學，有助于早期診斷布魯菌病關節(jié)炎，避免漏診。

布魯菌病常規(guī)的實驗室檢查表現(xiàn)多為非特異性，本研究中84.0%病例的血常規(guī)白細胞在（4～＜10）×109/L范圍內，在低年齡組觀察到的白細胞升高，可能與幼兒的白細胞生理性差異相關。因布魯菌多存活在巨噬細胞內，常規(guī)的炎性指標如C反應蛋白、降鈣素原等往往升高不明顯。臟器損傷中，以肝損害最為明顯[14]，治療前及治療過程中均需監(jiān)測肝功能。布魯菌病診斷的金標準是血液培養(yǎng)或組織培養(yǎng)（如滑膜液、骨髓）陽性，但培養(yǎng)陽性率不高[13]，臨床應用耗時，且存在生物安全性風險。本研究中99.1%病例是經試管凝集試驗確診，該試驗簡單快捷，方便臨床醫(yī)師結合流行病學史及臨床表現(xiàn)等做出診斷。在Shi等[11]的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著病程的延長，試管凝集試驗陽性率和血培養(yǎng)陽性率都有下降，這提示在病程較長和慢性患者中應該使用靈敏度較高的試驗來進一步篩查，以避免漏診，目前開展的有ELISA、PCR、Coombs試驗等[15]。

布魯菌病抗菌藥物治療的目的是治療急性感染，緩解癥狀，防止復發(fā)。對于兒童布魯菌病，建議聯(lián)合治療方案[6]，包括利福平、甲氧芐啶-磺胺甲唑、多西環(huán)素（≥8歲以上兒童可使用）等。目前對布魯菌病的治療療程、治愈標準及停藥指標無明確定論，但是對布魯菌病文獻的系統(tǒng)回顧表明，抗菌藥物治療應至少大于6周，以降低復發(fā)的風險，對于存在并發(fā)癥病例建議三種抗菌藥物聯(lián)合應用，并適當延長治療療程[16]。本研究74例完成隨訪的病例治療中位時間6周，無復發(fā)病例（ 停藥時間超過1年），治療效果較好。臨床醫(yī)師在治療過程中應監(jiān)測患者的臨床癥狀，如再次出現(xiàn)發(fā)熱，應與波狀熱、病毒感染[7]、藥物熱等相鑒別。根據并發(fā)癥情況以及長期規(guī)律的隨訪來決定治療的總療程。

總之，臨床上對有發(fā)熱和/或關節(jié)痛的兒童病例需詳細詢問其流行病學史，是否有家庭成員患病史，經常規(guī)實驗室檢查不能明確病因的病例，需及時做試管凝集試驗和（或）血培養(yǎng)，對于病史較長的患者建議應用ELISA、PCR等多種方法檢測，仔細辨別患兒癥狀，及時發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥情況，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早期聯(lián)合規(guī)范治療，并定期規(guī)范隨訪，以減少布魯菌及其免疫產物對患兒的進一步損害。