小劑量托吡酯聯(lián)合復方氨基丁酸維E對癲癇患兒的療效分析

徐 紅，葛靜芳

(宣城市中心醫(yī)院兒科，安徽 宣城 242000)

癲癇屬于因腦部神經元異常興奮放電所導致的一種短暫腦功能失調綜合征，病情反復且病程長，其中小兒癲癇較易發(fā)生于3～14歲兒童，臨床表現(xiàn)為意識、認知、行為等多方面障礙，若不及時治療則不僅不利于患兒身心健康發(fā)展，嚴重者還可能導致后遺癥危及生命安全[1]。目前，托吡酯作為廣譜抗癲癇藥物的一種，對部分發(fā)作效果尤為顯著，可有效緩解其發(fā)作頻率及持續(xù)時間，但隨著研究的不斷深入，大量報道顯示該藥物以往使用劑量偏大，不僅不會增加療效，還可能增高了相關不良反應的發(fā)生風險[2]。本研究為了減少治療的藥物副作用，提高治療效果，由小劑量托吡酯開始，之后根據(jù)患兒病情的控制情況給予調整，以確保用藥安全性。但值得注意的是，部分病情控制不佳的患兒單獨使用托吡酯治療，隨著劑量的增加中樞神經系統(tǒng)相關不良反應發(fā)生的風險也增大，需引起重視[3]。因此，針對該問題，本研究采取了聯(lián)合用藥。復方氨基丁酸維E作為臨床精神類疾病治療的常用藥物，具有理想的改善組織缺氧、提高記憶力、恢復神經功能等作用，現(xiàn)已在癲癇的輔助治療中獲得一致認可[4]。本研究使用小劑量托吡酯聯(lián)合復方氨基丁酸維E治療小兒癲癇，取得一定效果，現(xiàn)報道如下。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年5月至2019年5月在宣城市中心醫(yī)院接受治療的122例癲癇患兒為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各61例。本研究已獲得我院倫理委員會批準通過。觀察組男32例，女29例；年齡3～14歲，平均年齡(8.52±2.17)歲；病程8～25個月，平均病程(15.06±2.47)個月；簡單部分性發(fā)作21例，復雜部分性發(fā)作40例。對照組男35例，女26例；年齡3～13歲，平均年齡(8.02±2.23)歲；病程9～26個月，平均病程(15.03±3.36)個月；簡單部分性發(fā)作24例，復雜部分性發(fā)作37例。兩組患兒一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合2001年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇及癲癇綜合征分類標準[5]中有關小兒原發(fā)性癲癇的診斷標準，臨床發(fā)作時伴有感覺、運動、意識等功能障礙，發(fā)作突然且持續(xù)一段時間后可恢復，每次發(fā)作的臨床表現(xiàn)大致相同，腦電圖顯示棘波、尖波、棘-慢復合波和發(fā)作性節(jié)律波者；②血常規(guī)、肝腎功能、泌尿系統(tǒng)超聲等常規(guī)檢查正常者；③監(jiān)護人自愿簽署知情同意書者；④入組前3個月平均發(fā)作次數(shù)≥1次/月者；⑤年齡3～14歲者。

排除標準：①合并嚴重精神類疾病無法溝通者；②肝腎功能不全者；③合并顱內占位性病變者[6]；④入組前3個月曾服用其他抗癲癇藥物者；⑤對本研究使用藥物過敏者；⑥因代謝紊亂及占位性病變等因素引起的癲癇者[7]。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法

兩組患兒在入組治療前均需進行血常規(guī)、肝腎功能、泌尿系統(tǒng)超聲等常規(guī)檢查，檢查無異常者則開始按照療程治療，異常者則予以排除。托吡酯藥物的使用及劑量方案均參考國際標準[8]，遵循以下原則：為避免大劑量使用造成的不良反應，因先從小劑量(托吡酯1mg·kg-1·d-1)開始，逐漸增加劑量，起效后可不再增加，若未達到理想效果則需加量作為維持劑量，療效以發(fā)作頻率及發(fā)作持續(xù)時間為主要判定標準。對照組給予小劑量托吡酯治療，口服托吡酯片(國藥準字：H20020555；規(guī)格：25mg)，初始劑量為1mg·kg-1·d-1，密切關注患兒癲癇發(fā)作頻率及持續(xù)時間，若控制不佳則給予加量治療，每次加量0.5mg·kg-1·d-1，最高有效劑量為2～5mg·kg-1·d-1，直到病情得以控制。觀察組在對照組基礎上予以復方氨基丁酸維E治療：口服復方氨基丁酸維E膠囊(國藥準字：H44024250；規(guī)格：50粒)，2粒/次，3次/天，4周為1個療程。兩組患兒均根據(jù)叢集性發(fā)作間隔時間決定治療療程，最短治療時間為12周。發(fā)作頻率減少≥50%定義為有效。

1.3.2 檢測指標

癲癇發(fā)作頻率=發(fā)作次數(shù)/病程(d)×365d，持續(xù)時間為每次發(fā)作時持續(xù)時間的平均值，均由其主要照顧者以康復日記的方式記錄，復診時交給醫(yī)師判斷。應用美國Noraxon表面肌電圖(上海三崴醫(yī)療設備有限公司)測定兩組患兒交感神經皮膚反應(sympathetic skin response，SSR)，患兒采取仰臥位，采用表盤型電極，放置于患兒手掌心，而參考電極則放置于手背第二骨間肌，接地電極為手腕20cm處，刺激電極為對側正中神經部位，以時程0.1～0.2ms，頻率1～30Hz，時間3 000ms給予刺激，分別測量起始點及峰波幅，記錄潛伏期與波幅。常規(guī)靜脈采血5mL置于抗凝管，以3 000r/min離心血樣10min，提取血清并于-70℃下保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(上海臻科生物科技有限公司)測定患兒炎癥因子[白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C-反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)]水平，所有試劑盒操作均嚴格按照試劑盒自帶說明書進行。

1.3.3 評估標準

1.3.3.1 認知功能 分別于治療前、治療12周后，采用中國修訂的韋氏兒童智力量表(Chinese revised Wechsler Intelligence Scale for Children，C-WISC)[9]評估，主要分為語言及操作測試，包括語言智商(verbal intelligence quotient，VIQ)、操作智商(performance intelligence quotient，PIQ)、總智商(full intelligence quotient，F(xiàn)IQ)三項。其中VIQ包括知識、領悟、算數(shù)、詞匯、數(shù)字廣度及分類項目；PIQ包括填圖、圖片排列、積木圖、編碼、圖形拼湊項目；FIQ包括總項目，將粗分輸入WISC系統(tǒng)進行自動計算，得分各項最終評分，得分越高認知功能越好。

1.3.3.2 生活質量 分別于治療前、治療12周后，采用兒童癲癇生存質量問卷(Quality of Life in Childhood Epilepsy，QOLCE)[10]評估，該量表共包括軀體功能、情感健康、行為能力、認知能力、社會功能5個維度，共76個條目，此外還包括總體健康及自測兩個分量表，均折合成百分制，最終得分=(實際得分/總分)×100分，評分越高表示患兒生活質量越好。

1.4 觀察指標

比較兩組治療前、治療12周后的癲癇發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作持續(xù)時間、神經功能(SSR)、認知功能(C-WISC量表)、炎性因子(IL-6、TNF-α、hs-CRP)及生活質量(QOLCE問卷)的變化，并通過不良反應評估其用藥安全性。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 托吡酯用量比較

兩組簡單性、復雜性部分性發(fā)作患兒托吡酯用量及所有患兒托吡酯總劑量差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組復雜性部分性發(fā)作患兒托吡酯用量均明顯高于簡單性部分性發(fā)作患兒(t值分別為10.238、7.080，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒托吡酯用量比較Table 1 Comparison of topiramate dosages between the two

2.2 癲癇發(fā)作頻率及持續(xù)時間比較

治療12周后，兩組患兒癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時間較治療前均顯著下降(P<0.05)，且觀察組癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時間均明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時間比較Table 2 Comparison of epilepsy attack frequency and duration time between the two

2.3 神經功能比較

治療12周后，兩組患兒SSR潛伏期時長較治療前均顯著下降(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)；兩組SSR波幅較治療前均有顯著上升(P<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒SSR比較Table 3 Comparison of SSR between the two

2.4 認知功能比較

治療12周后，兩組患兒C-WISC量表(PIQ、VIQ、FIQ)各維度評分均較治療前顯著上升(P<0.05)，且觀察組C-WISC量表各維度評分均明顯高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患兒C-WISC量表評分比較(分,Table 4 Comparison of scores of C-WISC scale between the two

2.5 炎性因子水平比較

治療12周后，兩組患兒IL-6、TNF-α、hs-CRP水平較治療前均顯著下降(P<0.05)，且觀察組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患兒IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較Table 5 Comparison of levels of IL-6,TNF-α and hs-CRP between the two

2.6 生活質量比較

治療12周后，兩組患兒QOLCE問卷(軀體功能、情感健康、行為能力、認知能力、社會功能)各維度評分，分量表(總體健康、自測)評分及總分均較治療前顯著上升(P<0.05)；觀察組QOLCE問卷(軀體功能、情感健康、行為能力、認知能力、社會功能)各維度評分，分量表(總體健康、自測)評分及總分均明顯高于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患兒QOLCE問卷評分比較(分,Table 6 Comparison of scores of QOLCE questionnaire between the two

2.7 不良反應比較

治療過程中，觀察組患兒中出現(xiàn)2例睡眠障礙，1例食欲下降，不良反應總發(fā)生率為4.92%(3/61)；對照組出現(xiàn)2例睡眠障礙，2例多汗，2例食欲下降，1例惡心，不良反應總發(fā)生率為11.48%(7/61)，均無需特殊處理即可恢復。治療期間患兒心、肝、腎功能均無異常，兩組不良反應總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.899，P>0.05)。

3 討論

3.1 小兒癲癇治療使用托吡酯劑量

本研究將癲癇癥狀改善指標及神經、認知功能恢復情況作為評估標準，旨在通過觀察外在癥狀的改善及內在發(fā)病因素的糾正，綜合評估兩種治療方案對小兒癲癇的實際效果，使數(shù)據(jù)更具有說服力。結果顯示，兩組簡單性及復雜性部分性發(fā)作患兒托吡酯用量，以及各組所有患兒托吡酯總用量差異無統(tǒng)計學意義，表明本研究后期療效均不受托吡酯劑量的影響，兩組復雜性部分性發(fā)作患兒的托吡酯用量均明顯高于簡單性部分性發(fā)作患兒，提示隨著病因的復雜化，在治療上需加大托吡酯用量。

3.2 小劑量托吡酯聯(lián)合復方氨基丁酸維E對小兒癲癇發(fā)作頻率及持續(xù)時間的影響

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后的癲癇發(fā)作頻率及發(fā)作持續(xù)時間均明顯低于對照組，這歸功于聯(lián)合用藥的優(yōu)勢，小劑量托吡酯聯(lián)合復方氨基丁酸維E可通過不同作用途徑起到協(xié)同作用，進而提高臨床療效。癲癇發(fā)作時間與其病程有關，每位患兒均有各自的癲癇發(fā)作周期及頻率，同樣可作為臨床判斷藥物療效的指標。小劑量托吡酯可有效避免大劑量用藥帶來的不良反應，給予患兒最低有效劑量以改善癥狀，而在此基礎上聯(lián)合復方氨基丁酸維E可改善機體耗氧量、提高記憶力、提高抗缺氧能力等，有利于其癲癇發(fā)作的緩解。

3.3 小劑量托吡酯聯(lián)合復方氨基丁酸維E對小兒癲癇神經和認知功能的影響

本研究結果顯示，治療12周后觀察組神經功能及認知功能改善情況更佳，小兒癲癇高發(fā)的原因主要是神經系統(tǒng)發(fā)育尚不夠成熟，大腦皮層皮質受到相應刺激后更容易異常放電，而因其腦部癇樣放電傳播過程與正常生理放電不同，患兒發(fā)病后則較容易出現(xiàn)自主神經、意識、感覺等多方面紊亂，不利于患兒身心健康發(fā)展[11]。托吡酯屬于臨床新型抗癲癇藥物，可有效促進小腦顆粒細胞氯離子內流，并調節(jié)鈉離子通道，阻斷海人藻酸所介導的局部電流，對神經元異常放電起到直接性抑制作用，進而發(fā)揮理想的抗癲癇效果。以往研究顯示，托吡酯常規(guī)劑量(6mg·kg-1·d-1)治療后期隨著劑量的增加較易引發(fā)中樞神經系統(tǒng)相關并發(fā)癥，不利于患兒認知功能的恢復，王薇等[12]研究顯示，常規(guī)劑量的托吡酯聯(lián)合卡馬西平雖然可以盡快控制患兒癲癇發(fā)作頻率，但不良反應發(fā)生率高達62.73%。因此本研究采用小劑量托吡酯開始治療，并根據(jù)患兒病情控制情況給予調整，以保證用藥安全性。在此基礎上聯(lián)合復方氨基丁酸維E治療，復方氨基丁酸維E的主要成分是γ-氨基丁酸、石菖蒲浸膏、刺五加浸膏、谷維素、煙酸等，均可有效改善患兒機體耗氧量，進而提高其認知功能。

3.4 小劑量托吡酯聯(lián)合復方氨基丁酸維E對癲癇患兒炎性因子水平及生活質量的影響

研究表明，小兒癲癇表現(xiàn)出神經功能及認知功能異常，與炎性細胞因子水平密切相關，中樞神經系統(tǒng)的炎癥反應通常伴隨小膠質細胞、血腦屏障內皮細胞等的激活，進而導致血漿蛋白及免疫細胞等進入血腦屏障，共同參與炎癥反應[13]。韓潔等[14]學者認為原發(fā)性癲癇患兒病情嚴重程度與炎性因子水平密切相關，且表現(xiàn)出腦電圖異常改變。因此，臨床檢測相關炎性因子水平，不僅可評估其病情發(fā)展，且對治療效果的評價具有重要意義。本研究選取較為常見的血清炎性因子指標，結果顯示，觀察組治療后的炎性因子水平下降更明顯，進而促進患兒生活質量的提高，分析原因，可能是托吡酯的吡喃果糖氨基磺酸酯結構具有多重抗癲癇作用，可通過阻斷電壓依賴性鈉離子通道、阻滯鈣離子通道、提高γ-氨基丁酸受體活性、抑制紅藻氨酸亞型谷氨酸受體、抑制碳酸酐酶同工酶等多種途徑發(fā)揮作用[15]。而復方氨基丁酸維E中的γ-氨基丁酸的鎮(zhèn)靜作用理想，可降低神經細胞元激動的同時發(fā)揮抗驚厥效果，而煙酸及維生素B1具有顯著的保護神經元的功效，谷維素具有營養(yǎng)神經的作用[16]。兩種藥物聯(lián)合使用可促進患兒病情的緩解，從而提高其生活質量，但對癲癇患兒炎癥因子的具體作用尚不明確，可能與保護神經、促進疾病恢復有關。

3.5 用藥安全及不足之處

本研究采取小劑量托吡酯治療，結果顯示，兩組患兒治療后的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，可放心用于臨床。本研究不足之處在于樣本納入受到地區(qū)限制，為單中心研究，也未對患兒病情及發(fā)作類型進行具體細分，上述不足對結果是否存在影響需要后期增大樣本量再深入研究。

綜上所述，小劑量托吡酯聯(lián)合復方氨基丁酸維E可有效改善癲癇患兒認知及神經功能，降低發(fā)作的頻率及持續(xù)時間，提高患兒生活質量，其作用機制可能與降低患兒炎性因子水平有關，值得推廣。