sFlt-1、sST2和MSP-α聯(lián)合檢測預測子癇前期的價值研究

姜 麗，奚 杰

(上海市嘉定區(qū)婦幼保健院，上海 201821)

從世界范圍看，子癇前期影響著全球2%～5%的孕產(chǎn)婦[1]，不但影響母親的健康，同時對后代的心血管和精神健康也有影響[2-3]，其發(fā)病與胎盤淺著床、免疫異常等密切相關(guān)，而這些早在妊娠早期及中期就已經(jīng)發(fā)生，表現(xiàn)為早期的血清學分子異常，目前研究發(fā)現(xiàn)血清學分子巨噬細胞刺激蛋白-α(macrophage stimulating protein alpha,MSP-α)[4]和免疫性分子可溶性基質(zhì)素2(immune molecule soluble stromal 2,sST2)[5]與子癇前期的發(fā)生密切相關(guān)，且早在發(fā)病前其在血液中的濃度就明顯升高。目前關(guān)于可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1,sFlt-1)的研究較多，如果能在子癇前期的發(fā)病早期檢測出上述血清學分子[6]并及早進行干預有望提高母嬰預后。本研究通過檢測孕婦妊娠早期及中期血清sFlt-1、sST2和MSP-α水平，分析其在正常孕婦和子癇前期孕婦的差異及其對子癇前期的預測價值。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年10月至2019年10月在上海市嘉定區(qū)婦幼保健院定期產(chǎn)檢并分娩的孕產(chǎn)婦作為研究對象。納入標準：初次建卡時間為孕11～15周；單胎、月經(jīng)規(guī)則，核對孕周準確的孕婦，年齡<40歲，在我院門診建卡定期產(chǎn)檢和分娩的孕婦。排除標準：既往有腎病及懷孕前有慢性高血壓史，孕20周前出現(xiàn)高血壓，唐氏篩查高危險的孕婦；有類風濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病，出血性疾病、血栓性疾病史的孕婦。根據(jù)是否并發(fā)子癇前期，將納入研究的孕產(chǎn)婦分為子癇前期組和對照組。該研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有入選的孕婦在初次建卡時均已簽署知情同意書。

1.2 方法

子癇前期的診斷標準根據(jù)中華醫(yī)學會的診斷指南[7]，妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg伴尿蛋白≥0.3g/24h或隨機尿蛋白≥(+)。追蹤妊娠結(jié)局符合上述診斷標準的70例孕產(chǎn)婦作為子癇前期組(其中輕度子癇前期40名，重度子癇前期30名，包括早發(fā)性子癇前期4名)，對照組87例，兩組孕產(chǎn)婦分別于孕11～15周、孕24～27周進行抽血，抽取5mL靜脈血置于4℃冰箱，并于抽血當日1 500g離心15min提取血清，將提取的血清放置在-80℃冰箱保存，最后取出冰箱保存的血清通過ELISA方法檢測血清中的sFlt-1、sST2和MSP-α的濃度。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、孕次、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、孕早期平均孕周、孕中期平均孕周比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general information of the pregnant women between the two

2.2 兩組早、中孕期血清學指標比較

子癇前期組在早孕期和中孕期的sFlt-1、MSP-α水平均高于對照組，中孕期的sST2水平亦高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組早孕期sST2差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組早、中孕期血清學指標的比較Table 2 Comparison of serum levels of the three serum biomarkers in early and middle pregnancy between the two groups

2.3 子癇前期影響因素的Logistic回歸分析

Logistic回歸分析結(jié)果提示早、中孕期的sFlt-1及中孕期sST2是子癇前期發(fā)病的危險因素。sFlt-1在早孕期和中孕期增高，子癇前期發(fā)病的危險增大，OR及其95%CI分別為：1.434(1.186～1.733)、1.724(1.403～2.117)，P<0.05；中孕期sST2增高，子癇前期發(fā)病的危險性增大，OR及其95%CI為1.163(1.001～1.303)，P<0.05。見表3。

表3 Logistic回歸分析早、中孕期3種血清學分子對子癇前期發(fā)病的影響Table 3 Logistic regression analysis of correlations of the three serum biomarkers in early and middle pregnancy with occurrence of preeclampsia

2.4 sFlt-1、sST2、MSP-α單獨和聯(lián)合檢測對子癇前期的預測價值

早、中孕期的sFlt-1和中孕期的sST2、MSP-α水平均可預測子癇前期的發(fā)病(P<0.05)，而3種指標在早、中孕期聯(lián)合檢測對該病診斷的敏感性為81.4%，特異性為94.3%，曲線下面積達0.911，都明顯高于各指標單獨檢測，說明聯(lián)合檢測對子癇前期的預測意義較大(P<0.05)，見表4、圖1。

表4 3種血清學指標單獨和聯(lián)合檢測對子癇前期的預測結(jié)果Table 4 Predictive values of single detection and combined detection of the three serum biomarkers for preeclampsia

圖1 ROC曲線分析3種血清學分子單獨和聯(lián)合檢測對子癇前期發(fā)病的預測價值Fig.1 ROC of the predictive values of single detection and combined detection of the three serum biomarkers for preeclampsia

3 討論

目前對子癇前期預測的研究都是希望通過在早孕期或者中孕期能夠發(fā)現(xiàn)預測該病的血清學分子，本研究通過單獨和聯(lián)合研究早、中孕期sFlt-1、sST2和MSP-α與子癇前期發(fā)病的關(guān)系。

3.1 sFLT-1與子癇前期發(fā)病的研究

sFLT-1通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)發(fā)揮作用，在sFlt-1多種亞型中，靈長類動物體內(nèi)特異性表達的sFlt-1-e15a9亞型在人類胎盤組織中表達量最高，而該亞型是靈長類動物特有的剪接變體，通過過量表達hsFlt-1-e15a可以建造晚發(fā)型子癇前期孕鼠的動物模型，而且在有肝臟疾病的孕鼠體內(nèi)誘導發(fā)生了早發(fā)型子癇前期且合并宮內(nèi)生長受限樣癥狀，該因子可以誘發(fā)子癇前期所有的臨床癥狀[8]。該血清學分子研究較成熟，能在早、中孕期預測子癇前期的發(fā)生[9]，在婦產(chǎn)科學教材里已經(jīng)提及，本研究也發(fā)現(xiàn)其中孕期能預測子癇前期，甚至有研究發(fā)現(xiàn)其可以預測不良的妊娠結(jié)局[10]。sFlt-1對于合并高血壓的孕婦預測子癇前期的價值則較低，所以本研究選取的對象均為無高血壓合并癥且初次產(chǎn)檢血壓正常的孕婦。

3.2 MSP-α與子癇前期發(fā)病的研究

MSP-α來源于胎盤，是目前研究較新的血清學分子，有研究發(fā)現(xiàn)MSP-α在子癇前期患者中明顯增高，尤其是在早發(fā)型子癇前期，其通過RON酶起作用，RON為酪氨酸激酶，該酶調(diào)節(jié)細胞生長、分化和細胞的形態(tài)，也是潛在的營養(yǎng)因子，促進細胞增殖和遷移。MSP-α是RON的配體，是由60kDa的α鏈和31kDa的β鏈組成，所以推測MSP-α通過RON發(fā)揮作用，血液中升高的MSP-α通過結(jié)合RON，抑制其促進胎盤滋養(yǎng)細胞增殖及侵入肌層等作用，與胎盤淺著床相關(guān)，促進子癇前期的發(fā)病[4]。MSP-α目前文獻報道研究較少，故本研究通過在孕期縱向比較其變化及其與子癇前期發(fā)病相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)中孕期其水平在子癇前期組高于對照組，但中孕期預測特異度為77.0%，對子癇前期有一定的預測價值。

3.3 sST2與子癇前期發(fā)病的研究

ST2是白細胞介素(interleukin，IL)-1受體家族成員之一，表現(xiàn)為兩種形式，一種為ST2受體；另一種為可溶性的ST2，即sST2。血液中sST2可以競爭細胞表面的ST2受體和IL-33結(jié)合，尤其是Th2細胞表面的ST2受體，阻斷IL-33介導的Th2細胞免疫，使得免疫反應以Th1為主，同時sST2也可以由于免疫炎癥反應而從血管內(nèi)皮細胞分泌入血，從而導致子癇前期的發(fā)病。一項歷時數(shù)年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)該因子與日后高血壓的發(fā)生密切相關(guān)[11]，一項涉及1 823名對象的研究發(fā)現(xiàn)其與心血管疾病的關(guān)系密切，甚至可以預測心衰的發(fā)生[12]，其對高血壓導致的心血管疾病的預測價值僅次于B型鈉尿肽(BNP)，推測該因子與妊娠期高血壓疾病的嚴重階段子癇前期的發(fā)生也有一定的關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)其早在子癇前期發(fā)病前就在血液中高濃度表達[5]，但目前仍缺乏多中心和大樣本的研究，也缺乏對其在整個孕期不同孕周的表達情況的系統(tǒng)研究。本研究分別于早孕期、中孕期研究其變化，并研究其預測子癇前期尤其是早發(fā)型子癇前期的價值，發(fā)現(xiàn)其早孕期在對照組和子癇前期組間的水平無差異，但是在子癇前期組中孕期明顯增高，為(1.18±0.31)ng/mL，高于對照組的(1.06±0.24)ng/mL，且對子癇前期具有一定的預測價值，特異度為75.9%。

3.4 聯(lián)合檢測血清學分子可提高對子癇前期的預測價值

為了提高對子癇前期預測的敏感性和準確性，目前多采用聯(lián)合檢測血清學分子[13]，而本研究在早、中孕期聯(lián)合檢測上述指標也能預測子癇前期的發(fā)生，AUC達0.911，特異度和敏感度分別達94.3%和81.4%(P<0.05),而且特異度和敏感度均高于單獨檢測上述各項指標的敏感度和特異度。sFlt-1在早、中孕期對子癇前期均有預測價值，sST2和MSP-α只有在中孕期對子癇前期有一定的預測價值，但每種血清學分子單獨檢測的敏感度和特異度均低于聯(lián)合檢測。

綜上所述，早、中孕期的sFlt-1、MSP-α，中孕期的sST2在子癇前期患者中均明顯升高，sFlt-1、MSP-α和sST2聯(lián)合檢測可大大提高預測子癇前期的敏感度和特異度，通過對高風險孕婦孕早期給予口服小劑量阿司匹林[14]、孕期監(jiān)測血壓、控制體重、補充維生素D[15]等可以降低該病的發(fā)生，相信通過廣大學者的努力，在不久的將來能發(fā)現(xiàn)更好的預測因子預測該病的發(fā)生，并通過早期干預降低該病的發(fā)生，對提高母嬰健康有深遠的意義。