妊娠早期空氣質(zhì)量狀況與子代先天性心臟病的時(shí)間序列研究

王瑞奇，謝桂蘭，楊文方，楊力仁，徐夢(mèng)夢(mèng)，孫蘭迪,3，辛 娟，王珊珊,4，張博星

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，陜西 西安 710061；3.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京 100191；4.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710032)

近年來，已證實(shí)多種疾病與空氣質(zhì)量狀況密切相關(guān)，母嬰作為易感人群，已有研究表明圍孕期空氣質(zhì)量狀況可直接或通過介導(dǎo)母體健康狀態(tài)影響子代的生長發(fā)育[1-4]。先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是由于心臟及大血管在胎兒期發(fā)育異常引起，出生時(shí)即已存在的心血管畸形，是出生缺陷中最常見的結(jié)構(gòu)異常，也是影響出生人口質(zhì)量的主要疾病負(fù)擔(dān)之一。CHD的發(fā)生受遺傳和環(huán)境共同作用的影響，妊娠早期是胚胎心血管發(fā)育的關(guān)鍵階段，故本研究探討了妊娠早期空氣質(zhì)量狀況對(duì)子代CHD的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)，進(jìn)一步分析其關(guān)鍵暴露窗口，以期為CHD的一級(jí)預(yù)防提供空氣質(zhì)量防護(hù)策略。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究基于西安市13個(gè)空氣質(zhì)量監(jiān)測(cè)站點(diǎn)，收集2015年1月1日至2018年12月31日期間每周的空氣質(zhì)量狀況數(shù)據(jù)和氣象因子水平?？諝馕廴疚锇≒M2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3，氣象因子包括溫度、相對(duì)濕度及大氣壓。各監(jiān)測(cè)站點(diǎn)的數(shù)據(jù)來源于中華人民共和國生態(tài)環(huán)境部記錄的環(huán)境空氣實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)(http://www.mee.gov.cn/hjzl/)，同期收集西安市基于醫(yī)院出生缺陷監(jiān)測(cè)點(diǎn)的圍產(chǎn)兒資料，共納入112 493例圍產(chǎn)兒，其中1 293例被診斷為CHD。該研究設(shè)計(jì)已通過西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查(倫理編號(hào)：XJTU1AF-2020LSK-261)。

1.2 研究內(nèi)容

分析2015—2018年西安市空氣質(zhì)量狀況及子代CHD發(fā)病的一般特征，探討妊娠早期(孕0～13+6周)空氣質(zhì)量狀況對(duì)子代CHD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)，在此基礎(chǔ)上逐孕周細(xì)化分析，探討妊娠早期空氣質(zhì)量狀況影響子代CHD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵孕周暴露窗口。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

LogE(Yi)=βXi+ns(溫度，df=3)+ns(大氣壓，df=3)+ns(相對(duì)濕度，df=6)+ns(時(shí)間趨勢(shì)，df=3)+α

其中，E(Yt)為t時(shí)間子代CHD發(fā)病水平的預(yù)期值，Xi為i時(shí)間空氣污染物(PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3)的暴露水平，ns為自然樣條函數(shù)，α為殘差項(xiàng)，β為空氣質(zhì)量狀況與子代CHD的回歸系數(shù)，df表示自由度。

在基礎(chǔ)模型中，逐一加入單污染物，分析妊娠早期孕0～13+6周的移動(dòng)平均暴露水平、逐孕周暴露水平對(duì)子代CHD的滯后作用。研究空氣污染物PM2.5、PM10、SO2、NO2、O3每10個(gè)單位(CO每0.1個(gè)單位)的暴露增加對(duì)子代CHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)。廣義相加模型使用3.6.1版本R軟件，加“mgcv(mixed gam computation vehicle)”包執(zhí)行，結(jié)果以相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risks，RRs)及95%置信區(qū)間(confidence intervals，CIs)表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 西安市空氣質(zhì)量狀況及CHD的一般特征

2015—2018年西安市空氣顆粒污染物PM2.5、PM10的平均周暴露濃度分別為(65.27±32.40)μg/m3、(126.84±44.00)μg/m3；對(duì)于氣體污染物，SO2、NO2、CO和O3的平均周暴露濃度分別為(20.84±11.40)μg/m3、(50.91±11.00)μg/m3、(1.53±0.50)mg/m3和(49.70±39.5)μg/m3。同期西安市CHD的平均周發(fā)病水平為(7.32±4.33)‰，見表1。

表1 2015—2018年西安市空氣質(zhì)量狀況、氣象因子及CHD的一般特征Table 1 General characteristics of air quality condition,meteorological factors and CHD in Xi′an from 2015 to 2018

2.2 西安市空氣質(zhì)量狀況與氣象因子的相關(guān)性

2015—2018年西安市空氣質(zhì)量狀況與氣象因子的相關(guān)性分析見圖1。PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO與溫度呈負(fù)相關(guān)，與氣壓呈正相關(guān)；而O3與溫度呈正相關(guān)，與氣壓呈負(fù)相關(guān)。PM2.5、PM10、SO2、CO與相對(duì)濕度呈負(fù)相關(guān)，而NO2、O3與相對(duì)濕度呈正相關(guān)。

圖1 空氣質(zhì)量狀況與氣象因子的相關(guān)性分析(r值)Fig.1 Correlation analysis of air quality condition and meteorological factors(r values)

2.3 妊娠早期空氣質(zhì)量狀況與子代CHD的風(fēng)險(xiǎn)

模型1擬合了妊娠早期空氣污染物的移動(dòng)平均暴露水平，結(jié)果顯示，各空氣污染物的暴露與子代CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在模型2中調(diào)整了氣溫、氣壓、相對(duì)濕度及時(shí)間趨勢(shì)的混雜效應(yīng)后，結(jié)果顯示，PM2.5、PM10、SO2、NO2在妊娠早期的移動(dòng)平均暴露水平對(duì)子代CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的滯后效應(yīng)存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，RR及其95%CI分別為2.06(1.21～3.11)、2.04(1.12～3.07)、1.37(1.09～1.74)和1.28(1.12～1.37)；調(diào)整后氣體污染物CO、O3的妊娠早期移動(dòng)平均暴露水平對(duì)子代CHD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)仍不顯著(P>0.05)，見表2。

表2 妊娠早期空氣質(zhì)量狀況與子代CHD的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)Table 2 Risk effects of air quality condition during early pregnancy on CHD in offspring

2.4 妊娠早期空氣質(zhì)量狀況與子代CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的孕周暴露窗

經(jīng)逐孕周擬合妊娠早期PM2.5、PM10、SO2、NO2的暴露效應(yīng)，調(diào)整平均氣溫、氣壓、相對(duì)濕度和時(shí)間趨勢(shì)的影響后，結(jié)果顯示，PM2.5在孕3～11+6周、PM10在孕5～11+6周、SO2在孕2～3+6周、NO2在孕0～7+6周的暴露對(duì)子代CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的滯后效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中PM2.5在孕7～7+6周(RR=2.31，95%CI：1.31～3.42)、PM10在孕10～10+6周(RR=2.19，95%CI：1.23～3.04)、SO2在孕3～3+6周(RR=1.42，95%CI：1.08～1.80)、NO2在孕4～4+6周(RR=1.47，95%CI：1.12～1.94)的暴露風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)最強(qiáng)(P<0.05)，見圖2。

注：*代表空氣污染物暴露對(duì)子代CHD風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的孕周。圖2 妊娠早期空氣質(zhì)量狀況與子代CHD的逐孕周滯后效應(yīng)Fig.2 Lag effects by week of air quality condition during early pregnancy on CHD in offspring

3 討論

3.1 妊娠早期空氣質(zhì)量狀況與子代CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母親妊娠早期的空氣污染物PM2.5、PM10、NO2、SO2暴露可能是子代CHD的危險(xiǎn)因素，而妊娠早期CO、O3的暴露與子代CHD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與北京的一項(xiàng)研究結(jié)果相似，其發(fā)現(xiàn)懷孕期間暴露于高水平的空氣污染物可能會(huì)影響子代CHD的致死效應(yīng)，而且患有CHD的兒童對(duì)環(huán)境空氣質(zhì)量更為敏感[5]。此外，合肥的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)隨著孕期PM2.5和SO2暴露濃度的增加，子代CHD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，且男嬰可能更為敏感[6]。另外，一項(xiàng)全球多中心的研究發(fā)現(xiàn)，暴露于NO2是心血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素[7]。近年來，還有研究結(jié)果補(bǔ)充發(fā)現(xiàn)NO2濃度和主動(dòng)脈縮窄有關(guān)[8-9]。與本研究結(jié)果相似，廣東的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在孕前正常體重的女性中，O3與其子代CHD無顯著關(guān)聯(lián)，但是O3會(huì)增加孕前超重女性子代發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)[10]。2017年的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，CO和房間隔缺損呈負(fù)相關(guān)[11]。然而，本研究未發(fā)現(xiàn)母體CO的暴露與子代CHD的關(guān)聯(lián)。

3.2 空氣質(zhì)量狀況與氣象因子的交互作用

本研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO與溫度呈正相關(guān)，與氣壓呈負(fù)相關(guān)，而O3與溫度呈正相關(guān)，與氣壓呈負(fù)相關(guān)。本研究在模型2中調(diào)整了氣象因子及時(shí)間趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)空氣質(zhì)量狀況對(duì)CHD的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)有所變化，這可能是氣象因子與空氣污染物質(zhì)產(chǎn)生交互作用而導(dǎo)致的。最新的一項(xiàng)研究也表明妊娠期間的母體熱暴露與子代出生缺陷有關(guān)[12]。但是，在本次研究中尚不能明確作出該推斷。未來的研究有必要進(jìn)一步探究其他因素如氣溫、相對(duì)濕度及多種空氣污染物質(zhì)之間的交互作用。

3.3 妊娠早期空氣質(zhì)量狀況對(duì)子代CHD作用的孕周關(guān)鍵暴露窗

本研究通過構(gòu)建逐周水平的時(shí)間序列，探討了妊娠早期空氣質(zhì)量狀況與子代CHD的孕周關(guān)鍵暴露窗，結(jié)果提示PM2.5在孕3～11+6周、PM10在孕5～11+6周、SO2在孕2～3+6周、NO2在孕0～7+6周的暴露可能會(huì)增加子代CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。湖北的一項(xiàng)研究結(jié)果為本研究提供了一定的支撐，該研究也顯示在妊娠早期，SO2的高暴露是出生缺陷的危險(xiǎn)因素，且在妊娠第一個(gè)月致畸效應(yīng)最強(qiáng)，即SO2暴露濃度每升高10μg/m3，子代室間隔缺損的RR值為1.13(95%CI：1.11～1.31)[13]。有研究表明，胚胎在發(fā)育的不同階段對(duì)外界環(huán)境中的致畸危險(xiǎn)因子的易感性不同：胚胎發(fā)育的第1～2周是最大毒性期；第3～8周是敏感期，在這個(gè)時(shí)期胚胎細(xì)胞高度分化；第12周以后為相對(duì)安全期[14]。但是現(xiàn)有研究并不能完全排除在非關(guān)鍵期空氣污染物的暴露對(duì)子代CHD等出生缺陷的影響，因此還需要針對(duì)母體關(guān)鍵暴露窗進(jìn)行進(jìn)一步的探討和細(xì)化。

3.4 空氣質(zhì)量狀況與子代CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制

妊娠早期是胚胎發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，妊娠期空氣質(zhì)量狀況對(duì)子代CHD的作用可能是基于空氣污染物對(duì)母體健康狀態(tài)的影響而進(jìn)一步介導(dǎo)的[15]。最近研究提示，空氣污染物暴露導(dǎo)致母體妊娠期激素水平的異常可能與子代生長發(fā)育異常有關(guān)?？諝赓|(zhì)量狀況對(duì)妊娠早期激素水平具有一定的影響，而妊娠期適宜的母體內(nèi)分泌激素水平不僅可以維持妊娠，還對(duì)妊娠結(jié)局有重要的作用[16]。主要機(jī)制可能包括內(nèi)分泌干擾作用及氧化應(yīng)激功能。研究表明多種空氣污染物質(zhì)具有雌激素樣作用，可干擾卵巢正常功能，從而影響子代宮內(nèi)生長發(fā)育[17]。此外，研究發(fā)現(xiàn)氮氧化物可致使母體胎盤脂質(zhì)過氧化水平紊亂，尤其是使過氧化水平上升，可導(dǎo)致胚胎致死性結(jié)局及著床后的異常生長發(fā)育[18]。

綜上所述，妊娠早期PM2.5、PM10、SO2、NO2的暴露可能會(huì)增加子代CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，空氣質(zhì)量狀況對(duì)子代CHD的影響可能存在關(guān)鍵暴露窗口，還需進(jìn)一步開展大樣本研究及生物學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。