事件相關(guān)電位指導(dǎo)下重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療孤獨(dú)癥兒童的療效觀察

簡(jiǎn) 婕，劉智慧，李立國(guó)，孫榛譽(yù)，趙鵬舉，李恩耀

(1.鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052 2.河南省鄭州市人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450003 3.鄭州衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)系，河南 鄭州 450122)

孤獨(dú)癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder，ASD)，簡(jiǎn)稱孤獨(dú)癥，是一種典型的廣泛性神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，起源于嬰幼兒時(shí)期，以語言交流障礙、社會(huì)交往障礙、興趣范圍狹窄及重復(fù)刻板的行為方式為主要臨床特征。在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[1]。目前，ASD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，臨床上也尚未有特效治療方法。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種間接的、非侵入性的新興物理治療方式，被廣泛應(yīng)用于精神系統(tǒng)疾病的治療[2]。目前，TMS在ASD治療方面仍處于探索階段，臨床上治療ASD通常選擇前額葉區(qū)左側(cè)低頻聯(lián)合右側(cè)高頻rTMS治療方案，對(duì)刺激部位和刺激頻率的個(gè)性化治療方案選擇缺少可參考的研究依據(jù)。事件相關(guān)電位(Event-related potential，ERP)是一種特殊的腦誘發(fā)電位，與大腦的特異性活動(dòng)、心理活動(dòng)等密切相關(guān)[3]。有研究表明，ASD患兒的ERP存在P300和N400等異常[4]。本文通過觀察基于ECP異常選擇刺激部位和頻率的rTMS干預(yù)方式聯(lián)合綜合康復(fù)訓(xùn)練治療ASD的臨床療效，為rTMS對(duì)ASD治療方案的優(yōu)化提供一定參考。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象:選取2018年1月至2019年2月期間在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院住院治療的ASD兒童60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ASD的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)DSM-V；②2～6周歲；③患兒家屬對(duì)治療方案均接受并同意配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有染色體異常者；②合并有遺傳代謝性疾病者；③伴有其他精神疾病或嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；④有視、聽障礙者；⑤伴有rTMS禁忌癥的患者：癲癇、顱腦器質(zhì)性疾病、心臟起搏器植入、耳蝸植入等金屬制品植入者。納入患兒按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組30例，其中對(duì)照組男22例，女8例，平均年齡3.03±0.765歲，常住地為城鎮(zhèn)者24例，為農(nóng)村者6例，均無家族史；實(shí)驗(yàn)組男20例，女10例，平均年齡2.97±0.89歲，常住地為城鎮(zhèn)者25例，為農(nóng)村者5例，均無家族史。兩組一般資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。所有患兒家屬簽署知情同意書，且本研究已獲得了鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法:所有患兒接受常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，包括結(jié)構(gòu)化教育、行為訓(xùn)練、言語治療、感覺統(tǒng)合訓(xùn)練和聽覺統(tǒng)合治療等，共進(jìn)行6個(gè)月。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予常規(guī)TMS治療：應(yīng)用rTMS儀(型號(hào):CCY-I)高頻刺激患兒的雙側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)左側(cè)，低頻刺激其右側(cè)。15min/次/d，10d為1個(gè)療程，連續(xù)干預(yù)6個(gè)月。實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練基礎(chǔ)上給予ERP指導(dǎo)下的rTMS干預(yù)：根據(jù)ERP異常結(jié)果選取對(duì)應(yīng)刺激部位，其中P300異常選取雙側(cè)背外側(cè)前額葉，N400異常則選取運(yùn)動(dòng)性語言中樞(Broca's Area)部位，失匹配負(fù)波(mismatch negative，MMN)異常選取顳區(qū)和額葉，關(guān)聯(lián)性負(fù)變(contingent negative variation，CNV)異常選取額葉和頂葉。對(duì)于腦功能活動(dòng)興奮性高的部位給予低頻磁刺激，抑制性高的部位給予高頻磁刺激，15min/次/d，10d為1個(gè)療程，連續(xù)干預(yù)6個(gè)月。其中低頻刺激參數(shù)：頻率1Hz，強(qiáng)度為大腦運(yùn)動(dòng)閾值的80%，刺激個(gè)數(shù)為8，刺激時(shí)間8s，間歇時(shí)間3s，重復(fù)次數(shù)82次，總脈沖數(shù)為656。高頻刺激參數(shù)：頻率10Hz，強(qiáng)度80%大腦運(yùn)動(dòng)閾值(MT)，刺激個(gè)數(shù)30，時(shí)間3s，間歇時(shí)間35s，重復(fù)次數(shù)24次，總脈沖數(shù)為720。

1.3療效評(píng)估:①兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表(Childhood Autism Rating Scale,CARS)[3]：該量表包含15個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)有4個(gè)等級(jí)評(píng)分，按照描述“與年齡相當(dāng)?shù)男袨楸憩F(xiàn)”、 “輕度異?！?、“中度異?！?、“重度異常”分別賦予1、2、3、4分值。量表總分值為15～60，其中30分為診斷界限，評(píng)分越高提示病情越嚴(yán)重[4]。②孤獨(dú)癥兒童行為檢查量表(Autism Behavior Checklist,ABC)[5]：該量表由家人或主要照護(hù)者填寫完成，由57個(gè)評(píng)定項(xiàng)目組成，包括5個(gè)方面：感覺、交往、軀體運(yùn)動(dòng)、語言及生活自理。每個(gè)回答“是”的項(xiàng)目根據(jù)其量表中的負(fù)荷大小分別評(píng)分為1、2、3、4分?？偡?3是ASD的篩查界限，總分61是ASD的診斷界限，總分分值越高代表ASD癥狀越嚴(yán)重。③孤獨(dú)癥治療評(píng)估表(Autism Treatment Evaluation Checklist，ATEC)[6]：該量表總共包含77個(gè)項(xiàng)目：語言溝通(14項(xiàng))、社會(huì)交往(20項(xiàng))、感知覺(18項(xiàng))、健康行為(25項(xiàng))。其中語言溝通和感知覺的分量表按0、1、2三個(gè)級(jí)別進(jìn)行正向評(píng)分，分別代表“無、偶爾、經(jīng)?！?，而社會(huì)交往的分量表按照2、1、0三個(gè)級(jí)別反向評(píng)分，分別代表“無、偶爾、經(jīng)常”，健康行為的分量表按0、1、2、3四個(gè)級(jí)別正向評(píng)分，分別代表“無、輕、中、重”。量表總分值范圍為0～179分，分值越高說明病情越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1治療前后CARS量表評(píng)分比較:治療前兩組間CARS總分及各分項(xiàng)評(píng)分之間均無差異(P>0.05)；治療3個(gè)月后，對(duì)照組的總分和人際關(guān)系、智力功能顯著降低(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組的總分及其中7項(xiàng)評(píng)分明顯降低，且總分及智力功能評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；治療6個(gè)月后，對(duì)照組總分及其中9項(xiàng)評(píng)分顯著下降，實(shí)驗(yàn)組的總分及各項(xiàng)評(píng)分均顯著降低，且總分及其中人際關(guān)系、對(duì)環(huán)境變化的適應(yīng)、語言交流以及智力功能評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組之間治療前后CARS量表評(píng)分比較

2.2治療前后兩組ABC量表評(píng)分比較:治療前兩組ABC總分及各方面評(píng)分無顯著性差異(P>0.05)；治療3個(gè)月后，對(duì)照組交往方面評(píng)分顯著下降(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組的ABC總分及交往、運(yùn)動(dòng)、語言方面的評(píng)分顯著下降(P<0.05)，且均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；治療6個(gè)月后，對(duì)照組總分及感覺、交往、語言方面評(píng)分顯著下降(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組的總分及各項(xiàng)評(píng)分均顯著下降(P<0.05)，且總分及出自理能力外其他方面評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組之間ABC量表評(píng)分比較

表3 兩組之間ATEC量表評(píng)分比較

2.3治療前后兩組ATEC量表評(píng)分比較:治療前兩組總分及各項(xiàng)評(píng)分無顯著性差異(P>0.05)；治療3個(gè)月后，對(duì)照組總分及社交評(píng)分顯著下降，而實(shí)驗(yàn)組總分及社交、感知覺、身體行為評(píng)分均顯著下降，且總分、社交及身體行為評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；治療6個(gè)月后，兩組總分及各項(xiàng)評(píng)分均顯著下降，但實(shí)驗(yàn)組總分及各項(xiàng)評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

3 討 論

目前臨床上尚無治療ASD的特效藥物，仍以綜合康復(fù)訓(xùn)練干預(yù)為主，主要包括結(jié)構(gòu)化教育、行為治療以及人際關(guān)系發(fā)展訓(xùn)練等方面。臨床研究證實(shí)，以綜合康復(fù)訓(xùn)練為主的臨床干預(yù)可以減輕ASD患兒的核心癥狀，但是治療效果仍與理想效果相差甚遠(yuǎn)。目前，臨床已開展了多種ASD治療方案，包括心理干預(yù)、中醫(yī)針灸、物理電刺激或磁刺激等，其中rTMS由于在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療上取得的良好療效，也在ASD治療上逐漸推廣應(yīng)用[7]。但目前關(guān)于rTMS的具體磁刺激方案及參數(shù)設(shè)置仍無明確結(jié)論。本研究比較了根據(jù)ERP異常結(jié)果設(shè)置刺激部位和頻率rTMS和常規(guī)rTMS方案在治療ASD患兒療效上的差異，為ASD患兒rTMS治療方案的優(yōu)化提供參考。

國(guó)內(nèi)外已有部分研究報(bào)道了rTMS在ASD患兒上的治療效果，并基本持肯定態(tài)度，但不同研究所采用的刺激方案及參數(shù)存在一定差異。Sokhadze EM等[8]研究顯示，采用低頻rTMS刺激ASD兒童的背外側(cè)前額葉皮層，發(fā)現(xiàn)有效目標(biāo)識(shí)別的ERP相關(guān)性得到改善，對(duì)非目標(biāo)任務(wù)無關(guān)刺激的過度反應(yīng)減少，重復(fù)和刻板行為、社交退縮和易怒情況得到改善。Enticott PG等[9]對(duì)ASD患者的雙側(cè)背闊肌前額葉皮層進(jìn)行來了一個(gè)月的5Hz高頻rTMS治療，發(fā)現(xiàn)患者的社交相關(guān)障礙和社交焦慮得到了明顯緩解。其另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，深層rTMS刺激大腦雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層治療ASD患者能夠改善患者臨床癥狀，尤其在社會(huì)關(guān)系和人際關(guān)系方面。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月和6個(gè)月后，兩組患兒的CARS量表、ABC量表和ATEC量表評(píng)分與治療前比都有不同程度的下降趨勢(shì)，提示rTMS在治療ASD患兒方面可以取得一定療效，且治療效果呈治療時(shí)間依賴性。此外，兩組患兒臨床癥狀改善主要集中在語言、社交和運(yùn)動(dòng)方面，與現(xiàn)有研究結(jié)論基本一致。ASD是一種精神或心理疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且各個(gè)患兒的病因不一；另一方面，ASD患兒在感官知覺、語言動(dòng)作以及溝通方面的障礙程度并不完全相同，因此，其腦活動(dòng)區(qū)域的異常情況也存在差異性。所以ASD干預(yù)原則之一是結(jié)合患兒的病情并在各項(xiàng)功能的基礎(chǔ)上開展有計(jì)劃的個(gè)體化干預(yù)。核磁共振波普分析顯示，ASD患兒的腦功能異常區(qū)主要包括杏仁核、海馬回的大腦邊緣系統(tǒng)、額葉和顳葉等。因此，常規(guī)磁刺激方案常以固定低頻刺激前額葉右側(cè)，高頻刺激前額葉區(qū)左側(cè)。但臨床實(shí)踐證明該方案在改善精神類疾病臨床癥狀方面有一定局限性。ERP是一種反應(yīng)外界刺激在腦內(nèi)處理過程的神經(jīng)電生理技術(shù)，通過ERP測(cè)試可以評(píng)估腦部不同位置的活動(dòng)強(qiáng)度。研究表明，ERP是一種有效的檢測(cè)大腦異常和連接問題的工具，可以體現(xiàn)各ASD患兒病理特點(diǎn)的異質(zhì)性，從而幫助臨床醫(yī)師制定更好的干預(yù)方案，改善核心的神經(jīng)功能缺陷[10]。因此可以推測(cè)，根據(jù)ERP檢測(cè)的腦活動(dòng)異常特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化的高頻和低頻rTMS干預(yù)能夠取得更好的療效。目前尚未有關(guān)于基于ERP制定rTMS方案的報(bào)道。本研究在以往腦功能區(qū)定位研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)患兒ERP的檢測(cè)結(jié)果，針對(duì)其ERP異常的腦活動(dòng)區(qū)域選取對(duì)應(yīng)的rTMS刺激部位，從而使得rTMS治療方案更加個(gè)體化和針對(duì)性。研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月和6個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組各量表評(píng)分及其中部分分項(xiàng)評(píng)分均不同程度的優(yōu)于對(duì)照組，提示實(shí)驗(yàn)組治療方案比對(duì)照組在治療改善ASD患兒臨床癥狀方面更有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，低頻和高頻rTMS聯(lián)合綜合康復(fù)訓(xùn)練治療可以減輕ASD患兒臨床癥狀，尤其在社交和行為方面的改善更為明顯。而經(jīng)ERP指導(dǎo)下的低頻和高頻rTMS聯(lián)合綜合康復(fù)訓(xùn)練無論是綜合療效還是社交和行為方面的改善都更有優(yōu)勢(shì)，有可能成為ASD患兒的臨床治療參考方案。