同型半胱氨酸及載脂蛋白A/載脂蛋白B水平與慢性阻塞性肺疾病患者凝血指標(biāo)相關(guān)性的研究

趙雪鋒，韓京旭，岳紅云，劉姣姣

(河北省石家莊市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科一病區(qū)，河北 石家莊 050000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以咳嗽、咳痰以及呼吸困難為主要臨床癥狀的一種肺部常見病、多發(fā)病。COPD致死率高、危害性大，其死亡率在中國位于第3位，已被我國納入重大慢病管理系統(tǒng)[1]。靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是COPD的最常見并發(fā)癥，是靜脈內(nèi)血液不正常凝集導(dǎo)致血管部分或完全阻塞的一種靜脈回流障礙性疾病。COPD合并VTE將使患者死亡風(fēng)險大幅增加，嚴重影響遠期預(yù)后[2]。如何有效預(yù)防COPD合并VTE是臨床亟待解決的重要問題。近期研究證實同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、載脂蛋白A(apolipoprotein A1,Apo A1)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,Apo B)及Apo A1/Apo B的比值與凝血功能關(guān)系密切，但這些指標(biāo)變化對于COPD患者VTE形成的作用尚無明確定論[3]。本研究以我院COPD患者為研究對象，探討血清中Hcy、Apo A1、Apo B100、Apo A1/Apo B100水平與凝血指標(biāo)的相關(guān)性，以期探究上述指標(biāo)在VTE早期診斷中的潛在價值，為VTE防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2017年1月至2019年12月在我院呼吸科住院診治COPD患者188例，其中男111例，女77例，年齡60～86歲，平均年齡(74.3±11.24)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病診斷治療指南》COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡大于60歲；③病歷資料完整；④患者本人或直系親屬知情同意且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并患有其他呼吸系統(tǒng)疾病，包括肺間質(zhì)纖維化、支氣管哮喘、肺癌、氣管異物及睡眠呼吸暫停綜合征等；②患者合并有其他疾病，包括惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、糖尿病及血液、免疫系統(tǒng)疾病等；③患者合并有認知功能障礙；④依從性差者?；颊呷朐汉笮须p下肢血管彩超檢查，高度懷疑合并PTE患者進一步行胸部計算機斷層攝影肺血管造影(CTPA)。根據(jù)是否發(fā)生VTE分為VTE組和非VTE組。VTE診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》(2018版)，診斷包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)。VTE組男54例，女38例；年齡61～82歲，平均(75.1±9.2)歲。非VTE組男57例，女39例；年齡64～84歲，平均(77.3±11.6)歲。

1.2方法：資料收集：收集所有患者一般資料，包括人口學(xué)資料、吸煙史、飲酒史、病程及病歷資料。抽取所有患者外周靜脈血，檢測指標(biāo)如下：①血常規(guī)檢測。包括白細胞計數(shù)(white blood cell count,WBC)、血紅蛋白(hemoglobin,HB)和血小板計數(shù)(platelet count,PLT)及血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)等。②Hyc 、Apo A1、Apo B。患者采集空腹外周靜脈血，免疫比濁法檢測血液中Hyc 、Apo A1、Apo B水平。試劑由RANDOX公司提供，操作步驟嚴格按照試劑說明書進行。③凝血指標(biāo)檢測?；颊卟杉崭雇庵莒o脈血，采用全自動凝血分析儀檢測活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)；血漿粘度(plasma viscosity,PV)、抗凝血酶III(antithrombin III,AT-III)活性及D-二聚體(D-dimer,D-D)等指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較：VTE組性別、年齡、吸煙史、飲酒史、WBC、HB及ERS與非VTE組相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，VTE組PLT高于非VTE組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組血脂及血清Hyc水平比較：VTE組患者血清Hcy和Apo B100水平明顯高于非VTE組(P<0.01)；VTE組患者血清Apo A1和Apo A1/Apo B100水平明顯低于非VTE組(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表2 兩組血清Hcy Apo A1及Apo B100比較

2.3兩組凝血指標(biāo)比較：VTE組患者FIB、PV及D-D水平明顯高于非VTE組患者(P<0.05或P<0.01)；VTE患者AT-III水平則顯著低于非VTE組患者(P<0.01)。兩組患者APTT和PT水平的差異則沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 VTE組與非VTE組患者血凝及血漿粘度指標(biāo)比較

2.4血脂、血清Hyc與凝血指標(biāo)的相關(guān)性分析：血清中Hcy和Apo B100水平與FIB、PV及D-D等凝血指標(biāo)存在明顯的正相關(guān)(P均<0.001)，與AT-III存在明顯的負相關(guān)(P<0.001)；而Apo A1和Apo A1/Apo B100水平與FIB、PV及D-D等凝血指標(biāo)存在明顯的負相關(guān)(P均<0.001)，與AT-III存在明顯的正相關(guān)(P<0.001)，見表4。

表4 血清Hcy Apo A1 Apo B100 Apo A1/Apo B100與COPD患者凝血指標(biāo)相關(guān)性

3 討 論

COPD是一種老年多發(fā)性肺部疾病，致死率高、危害性大。隨著我國老齡人口的增加及空氣污染問題的加重，COPD發(fā)病率也逐年上升。VTE作為COPD的主要并發(fā)癥，可以使COPD的死亡風(fēng)險大幅增加[4]。VTE因發(fā)病部位、發(fā)病階段不同而表現(xiàn)為兩種臨床類型，即深靜脈血栓形成(DVT)和肺動脈血栓栓塞癥(PTE)。僅依靠臨床癥狀對DVT做出診斷并不可靠，目前采用的臨床診斷方法主要是靜脈造影或彩色多普勒超聲檢查。但這些檢測方法具有價格昂貴、有一定侵害性以及依賴較高的人力技術(shù)支持等局限，因此開發(fā)和探索簡便易行、成本低廉、敏感可靠的臨床檢測指標(biāo)對于預(yù)防COPD合并VTE發(fā)生具有重要意義。

經(jīng)典Virchow理論認為，血流滯緩、血管內(nèi)膜損傷及血液高凝狀態(tài)是引起靜脈血栓的三個基本因素。近期研究證實，血清中Hcy、Apo A和Apo B水平與血液凝血狀態(tài)密切相關(guān)[5]。本研究通過研究COPD患者血清中Hcy、Apo A和Apo B水平與凝血指標(biāo)的相關(guān)性，探討Hcy、Apo A和Apo B水平對于預(yù)防COPD合并VTE的臨床意義。

本次研究結(jié)果顯示，COPD合并VTE患者血清中PLT水平明顯增高，說明血小板活化可增加COPD合并VTE的風(fēng)險。Hcy是蛋氨酸循環(huán)中的重要中間代謝產(chǎn)物，可以損傷血管內(nèi)皮細胞、增加血小板聚集以及破壞凝血-纖溶系統(tǒng)平衡，誘發(fā)血栓形成，因此是動脈和靜脈阻塞性疾病的獨立風(fēng)險因素。FIB是由肝臟合成的關(guān)鍵凝血因子，是決定血漿和血液粘度的關(guān)鍵因素，與血液高凝狀態(tài)及血栓形成關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，血清D-D與靜脈血栓形成關(guān)系密切，是機體血栓形成及繼發(fā)性纖溶的重要標(biāo)志。血清D-D水平上升意味著機體處于高凝或繼發(fā)性纖溶亢進狀態(tài)[6]。AT-III屬于廣譜絲氨酸蛋白酶抑制物，也是在肝臟中合成，是血清中標(biāo)志性的抗凝物質(zhì)，在維持血液的凝血與抗凝平衡中起重要作用。AT-III的抗凝作用占血清總抗凝活性的50～70%。血清中AT-III水平升高表明血液處于低凝狀態(tài)，血小板粘附和聚集作用減弱，血栓形成受阻。獲得性AT-III減少是DVT和PTE的常見原因[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，COPD合并VTE患者血清Hcy水平明顯增高，且與FIB、PV及D-D等凝血指標(biāo)存在明顯的正相關(guān)，與AT-III負相關(guān)，結(jié)果表明血清Hcy水平與COPD合并VTE的發(fā)生存在相關(guān)性。

高密度脂蛋白膽固醇能夠促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，有助于降低血液中膽固醇水平，具有抗動脈硬化的作用[8]。Apo A1是高密度脂蛋白膽固醇的結(jié)構(gòu)蛋白，因而血清Apo A1水平可以直接反映機體內(nèi)高密度脂蛋白膽固醇含量。Apo B100是Apo B的標(biāo)志性成分，是極低密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的載脂蛋白，具有促進膽固醇吸收、轉(zhuǎn)運和代謝的作用[9]。研究證實，血清中Apo B100水平與高血脂癥、腦梗死、冠心病及心肌梗塞等疾病發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)[10]。Apo A1/ Apo B100比值由于在機體內(nèi)相對穩(wěn)定，對于評估機體血流變學(xué)改變具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，COPD合并VTE患者血清中Apo A1/ Apo B100比值及Apo A1水平顯著降低，而Apo B100水平明顯升高。這提示，Apo A1/ Apo B100水平與COPD合并VTE發(fā)生密切相關(guān)。進一步研究顯示，Apo A1/ Apo B100比值和Apo A1水平與FIB、PV及D-D凝血指標(biāo)呈負相關(guān)，與AT-III呈正相關(guān)；而Apo B100水平則與FIB、PV及D-D呈正相關(guān)，而與AT-III呈負相關(guān)。這表明載脂蛋白可能通過作用凝血指標(biāo)，破壞血流變學(xué)平衡，加速血栓形成。這提示Apo A1、Apo B100以及Apo A1/Apo B100比值在靜脈血栓形成預(yù)測及治療預(yù)后評價中均有重要指示意義。