恩曲替尼治療非小細(xì)胞肺癌療效和安全性的研究進(jìn)展

王嘉薇 尚靖

中圖分類號 R734.2;R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）18-2294-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.18.19

摘 要 目的：為恩曲替尼用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療提供參考。方法：根據(jù)近年來恩曲替尼的相關(guān)文獻(xiàn)及臨床試驗(yàn)，從基因融合角度出發(fā)，綜述恩曲替尼治療NSCLC的療效和安全性，并與新舊藥物進(jìn)行對比，評估恩曲替尼的優(yōu)劣。結(jié)果與結(jié)論：恩曲替尼在NTRK、ROS1、ALK基因融合陽性NSCLC中具有良好的客觀緩解率（57%、77%、57%），在ROS1基因融合陽性NSCLC中具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性（顱內(nèi)客觀緩解率55%），且所致不良事件（AEs）以1～2級居多，有望成為NSCLC的首選一線治療藥物。與上市的數(shù)代酪氨酸激酶抑制劑比較，恩曲替尼的療效優(yōu)于第二、三代間變性淋巴瘤激酶（ALK）/c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）抑制劑色瑞替尼、勞拉替尼，不及第一代原肌球蛋白相關(guān)激酶（TRK）抑制劑拉羅替尼;其CNS活性優(yōu)于拉羅替尼和第一代ALK/ROS1抑制劑克唑替尼;該藥的AEs發(fā)生率略高于拉羅替尼。與最新一代在研ROS1/TRK/ALK抑制劑瑞波替尼和第二代TRK抑制劑selitrectinib比較，恩曲替尼的療效呈現(xiàn)劣勢，但其高CNS活性仍是其優(yōu)勢。但由于恩曲替尼上市時間不長，尚無足夠的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)，且其長期毒性也還需進(jìn)一步評估，故相關(guān)研究還有待進(jìn)一步完善。

關(guān)鍵詞 恩曲替尼;非小細(xì)胞肺癌;復(fù)發(fā)性基因融合;酪氨酸激酶抑制劑

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）屬于臨床常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，約占所有類型肺腫瘤的80%[1]。近年來，隨著生存環(huán)境惡化及生活壓力增加，NSCLC的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，給人們的健康造成了嚴(yán)重威脅[1]。雖然手術(shù)治療是早期NSCLC的有效治療手段，但由于NSCLC病情隱匿且進(jìn)展迅速，多數(shù)患者確診時已至中晚期，失去了最佳的手術(shù)時機(jī)[2]。近年來，NSCLC的藥物治療已經(jīng)有了顯著改變，在靶向研究方面，已經(jīng)可以通過受體的單克隆抗體（mAb）或小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對相關(guān)突變進(jìn)行抑制[2]。恩曲替尼（entrectinib）又稱RXDX-101、NMS-E628和NMS01191372，是一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性的TKI，用于臨床治療NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合陽性的腫瘤[3]。2017年7月10日，恩曲替尼獲得了美國FDA孤兒藥資格認(rèn)證[3]。2019年2月，恩曲替尼憑借其良好的抗腫瘤效果和安全性，獲得美國FDA優(yōu)先審批資格;同年8月16日，該藥被批準(zhǔn)用于NTRK基因融合陽性實(shí)體瘤和ROS1基因融合陽性的NSCLC患者[4]。本文根據(jù)近年來恩曲替尼的相關(guān)文獻(xiàn)及臨床試驗(yàn)，從基因融合角度出發(fā)，綜述了恩曲替尼治療NSCLC的療效和安全性，并與新舊藥物進(jìn)行對比，評估恩曲替尼的優(yōu)劣，旨在為該藥用于NSCLC的治療提供參考。

1 NSCLC與復(fù)發(fā)性基因融合

NSCLC可分為鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌和腺癌等組織學(xué)亞型。有研究指出，約2/3的晚期NSCLC患者存在驅(qū)動基因改變，包括KRAS、BRAF、EGFR、MET、ERBB2基因突變或ALK、ROS1、RET、NTRK基因融合[5]。2013年，NSCLC以0.1%～3.0%的發(fā)病率引起了學(xué)者的廣泛關(guān)注[6]。盡管手術(shù)切除是治愈NSCLC的最佳手段，但是仍有25%～70%的患者會復(fù)發(fā)[2]，而且對于晚期NSCLC患者來說，手術(shù)的創(chuàng)傷性較大，恢復(fù)較困難，復(fù)發(fā)后對患者的身心傷害極大。因此，迫切需要探索新的治療方法，以降低可切除NSCLC的復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高患者生存率。

復(fù)發(fā)性基因融合（recurrent gene fusion）是多種惡性腫瘤的致癌驅(qū)動性因素，其中ALK、ROS1和NTRK1/2/3基因融合是導(dǎo)致多種血液和實(shí)體惡性腫瘤發(fā)生的致病因子[7]。其中，ALK基因融合在NSCLC中的發(fā)生率為3%～4%，且在間變性大細(xì)胞淋巴瘤、腎細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和食道癌等其他類型腫瘤中也有發(fā)生[8]。ROS1基因融合在NSCLC中的發(fā)生率為1%～2%，其也出現(xiàn)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和膽管癌等腫瘤中[9]。NTRK1/2/3分別編碼原肌球蛋白相關(guān)激酶（TRK）A/B/C蛋白，后者在神經(jīng)元發(fā)育、細(xì)胞生存和細(xì)胞增殖中發(fā)揮著重要作用[10]。同時，在乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等常見腫瘤中，NTRK基因融合發(fā)生的頻率小于5%;而在唾液腺的乳腺類似分泌癌（MASC）和分泌性乳腺癌等罕見腫瘤中，約75%的患者被檢出NTRK基因融合陽性[11]。復(fù)發(fā)性基因融合陽性腫瘤患者不僅對化療和免疫治療的反應(yīng)比較弱，而且其腫瘤細(xì)胞還具有強(qiáng)侵襲性，容易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移并進(jìn)展為耐藥。

近年來，已有許多針對ALK和ROS1基因融合陽性NSCLC的靶向藥物取得良好的臨床療效，并被列為首選治療藥物，包括恩曲替尼、克唑替尼、阿來替尼、布加替尼、色瑞替尼、勞拉替尼[12-17]。

2 恩曲替尼的臨床藥效學(xué)和藥動學(xué)特征

恩曲替尼（化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1）是一種選擇性的、可口服的、有CNS活性的靶向ALK、ROS1和NTRK基因融合的TKI[18]。恩曲替尼可通過與腺苷三磷酸（ATP）競爭結(jié)合位點(diǎn)來發(fā)揮抑制劑酶催化活性，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的治療目的，可用于治療NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，并且其抗腫瘤活性已經(jīng)在小鼠、人類腫瘤細(xì)胞系和異種移植腫瘤模型中被證實(shí)[19-21]。

2.1 臨床前藥效學(xué)

在體外實(shí)驗(yàn)中，低濃度恩曲替尼就對TRKA/B/C、間變性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制作用，對TRKA/B/C的半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為0.002 00、0.000 57和0.001 10 μmol/L，對ALK的IC50為0.019 μmol/L，對ROS1的IC50為0.007 μmol/L[21-23]。臨床前研究顯示，恩曲替尼對NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合陽性的多種腫瘤細(xì)胞生長具有顯著的抑制作用[19-20，24]。

2.2 藥動學(xué)

在STARTRK-1試驗(yàn)中，對于NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合陽性的成人實(shí)體瘤患者，在連續(xù)每天給予不同劑量恩曲替尼（100、200和400 mg/m2）的條件下，受試者體內(nèi)藥物的系統(tǒng)暴露量呈正比例增加，并在給藥1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)[25]。有研究報道，恩曲替尼空腹給藥達(dá)峰時間為2～4 h，進(jìn)食后滯后3 h[20，26]，血漿半衰期為20～22 h[27]，與血漿蛋白高度結(jié)合（血漿蛋白結(jié)合率約99.5%），并且很容易通過血腦屏障[19-20]。在代謝方面，恩曲替尼主要經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）3A4酶代謝（約76%），少量由CYP2C9和CYP1C19酶代謝[20];主要通過糞便排出（83%），而尿排出量極少（3%）[4]。

3 恩曲替尼對不同類型NSCLC的治療作用

3.1 NTRK基因融合陽性NSCLC

NTRK基因融合導(dǎo)致變異TRK融合蛋白產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)TRK受體二聚化、磷酸化，并且激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酶Cγ（PLCγ）等通路，引發(fā)永久性的信號級聯(lián)反應(yīng)，從而驅(qū)動NTRK基因融合陽性腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和生長[20]。

Paz-Ares等[28]評價了恩曲替尼對NTRK基因融合陽性NSCLC實(shí)體瘤的綜合療效和安全性，其研究包括3項Ⅰ/Ⅱ期恩曲替尼臨床試驗(yàn)（ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2），其中54例從未接受過TRK靶向治療的NTRK基因融合陽性NSCLC實(shí)體瘤患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為11.2個月，客觀緩解率（ORR）為57%[4例完全緩解（7%）、27例部分緩解（50%）];10例NTRK基因融合陽性NSCLC患者的ORR為70%[1例完全緩解（10%）、6例部分緩解（60%）];在68例NTRK基因融合陽性NSCLC實(shí)體瘤且至少接受過1劑恩曲替尼治療的患者中，大多數(shù)患者出現(xiàn)1～2級治療相關(guān)不良事件（AEs），32.4%的患者出現(xiàn)3級AEs，2.9%的患者出現(xiàn)4級AEs，無患者出現(xiàn)5級AEs，其中4.4%的患者因AEs而停用恩曲替尼，39.7%的患者下調(diào)了劑量。

3.2 ROS1基因融合陽性NSCLC

兩項Ⅰ期臨床試驗(yàn)（ALKA-372-001和STARTRK-1）共收錄了14例ROS1基因融合陽性的腫瘤患者，其中13例NSCLC、1例黑色素瘤，患者入組前均未接受過靶向ROS1的TKI治療。結(jié)果顯示，上述患者的ORR為86%，12例客觀緩解（包括11例NSCLC），其中2例完全緩解（均是NSCLC）。13例NSCLC患者中，有1例患者的PFS超過2年3個月，且仍在服藥中;有1例患者接受過程序性細(xì)胞死亡蛋白1抑制劑的四線治療，獲得外周部分緩解和腦內(nèi)完全緩解[27]。

Drilon等[29]研究發(fā)現(xiàn)，53例來自3項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2）的ROS1基因融合陽性NSCLC患者經(jīng)恩曲替尼治療后，其ORR為77%[3例完全緩解（6%）、38例部分緩解（72%）]，中位隨訪時間為15.5個月，中位緩解持續(xù)時間為24.6個月;在41例病情緩解的患者中，55%的患者的緩解持續(xù)時間超過12個月。同時，該研究還指出，在134例安全性評估人群（年齡≥18歲的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1基因融合陽性NSCLC成年患者）中，有79例（59%）出現(xiàn)1～2級AEs，46例（34%）出現(xiàn)3～4級AEs，15例（11%）發(fā)生5級AEs（同一患者可能出現(xiàn)多次AEs），沒有與治療相關(guān)的死亡發(fā)生[29]。

3.3 ALK基因融合陽性NSCLC

目前關(guān)于ALK基因融合陽性腫瘤的數(shù)據(jù)僅限于Ⅰ期臨床試驗(yàn)，且針對NSCLC患者的結(jié)果尚未公布。Drilon等[27]研究發(fā)現(xiàn)，7例ALK基因融合陽性的實(shí)體瘤（包括4例NSCLC）患者經(jīng)恩曲替尼治療后，其ORR為57%，中位反應(yīng)持續(xù)時間為7.4個月，PFS為8.3個月。但恩曲替尼在ALK基因融合陽性NSCLC中的進(jìn)一步療效仍不確定。

3.4 腦轉(zhuǎn)移NSCLC

腦轉(zhuǎn)移是肺癌患者最易發(fā)生且最致命的并發(fā)癥和死亡原因。有研究指出，多達(dá)36%的ROS1基因融合陽性NSCLC患者在診斷為晚期時被發(fā)現(xiàn)伴有腦轉(zhuǎn)移，而未見腦轉(zhuǎn)移的患者隨著病情的進(jìn)展也可能發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[29]。恩曲替尼作為新一代廣譜抗腫瘤藥物，能夠有效透過血腦屏障，在CNS中達(dá)到很高的濃度，在小鼠、大鼠和犬中的血腦濃度比為0.4～2.2[21]。Paz-Ares等[28]研究顯示，在6例使用恩曲替尼的NTRK基因融合陽性伴CNS疾病的NSCLC患者中，4例（67%）出現(xiàn)顱內(nèi)應(yīng)答（2例完全應(yīng)答、2例部分應(yīng)答），1例病情穩(wěn)定，1例無法評估。此外，Drilon等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在20例使用恩曲替尼的ROS1基因融合陽性NSCLC患者中，11例患者（55%）出現(xiàn)顱內(nèi)緩解（4例完全緩解、7例部分緩解），中位顱內(nèi)反應(yīng)持續(xù)時間為12.9個月，PFS為7.7個月;在長期隨訪中，雖然多數(shù)患者發(fā)生了AEs，但基本都為輕度，以消化不良、頭暈、便秘最為常見。

4 恩曲替尼治療NSCLC的優(yōu)劣——與其他TKI比較

4.1 第一代ALK/ROS1抑制劑——克唑替尼

克唑替尼是一種ATP競爭性的靶向ALK、ROS1和肝細(xì)胞生長因子受體酪氨酸激酶的小分子抑制劑，目前用于治療ALK基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC和ROS1基因融合陽性的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC[30]。在克唑替尼Ⅰ期PROFILE 1001臨床試驗(yàn)（表1）中，ROS1基因融合陽性NSCLC患者的疾病控制率為90%，中位PFS為19.2個月，12個月的ORR為72%，總生存率為85%[14，32]。

雖然克唑替尼和恩曲替尼都是美國FDA批準(zhǔn)作為ROS1基因融合陽性NSCLC的一線藥物，二者的療效相差不大，但是由于恩曲替尼的血腦濃度比明顯高于克唑替尼（血腦濃度比為0.002 6[36]），故前者是腦轉(zhuǎn)移患者的首選藥物[30];同時，有研究表明，對于ALK基因融合陽性肺癌患者，恩曲替尼作為一線治療藥物更有望改善患者的顱內(nèi)預(yù)后[37-38]。不僅如此，在已知的耐藥性方面，恩曲替尼對最常見的耐藥ROS1基因突變沒有活性，包括gatekeeper L2026M突變和溶劑前沿G2032R、D2033N突變[19，21];而克唑替尼對較多的耐藥ROS1基因突變有活性，包括S1986Y/F、L2026M、G2032R、D2033N、L2155S突變[30]。

4.2 第二代ALK/ROS1抑制劑——色瑞替尼

色瑞替尼是一種口服選擇性ALK/ROS1抑制劑，對ROS1基因融合陽性的Ba/F3細(xì)胞株和HCC78細(xì)胞株的IC50分別為180、50 nmol/L，具有良好的透腦性[33]。在一項納入32例ROS1基因融合陽性NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（表1）中，色瑞替尼的ORR為62%，中位PFS為9.3個月[33]，其療效略弱于恩曲替尼。8例腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)色瑞替尼治療后，有5例患者顱內(nèi)疾病控制正常（63%）[33]，說明其CNS活性亦不如恩曲替尼。不僅如此，色瑞替尼致AEs也較為嚴(yán)重，包括腹瀉（78%）、惡心（59%）和厭食（56%），而且3級以上嚴(yán)重AEs的發(fā)生率高達(dá)37%[33]。在耐藥性方面，已有研究證明，色瑞替尼對已發(fā)生耐藥突變的惡性腫瘤沒有療效[39]。

4.3 第三代ALK/ROS1抑制劑——勞拉替尼

勞拉替尼是第三代ALK/ROS1抑制劑，對未接受和接受過TKI患者的ORR分別為62%和35%[34]（表1），其療效略遜于恩曲替尼;但臨床試驗(yàn)證明，勞拉替尼對ALK G1202R突變有效（恩曲替尼無效），并被美國FDA批準(zhǔn)用于接受過ALK抑制劑治療有效的患者[34]。

4.4 第一代TRK抑制劑——拉羅替尼

拉羅替尼是第一代TRK抑制劑，目前被美國FDA批準(zhǔn)與恩曲替尼一起用于NTRK基因融合陽性肺癌患者的一線治療。在一項包含55例NTRK基因融合陽性NSCLC患者的研究中，拉羅替尼的ORR為75%，其中22%完全緩解。不僅如此，拉羅替尼還表現(xiàn)出更高的腫瘤無關(guān)應(yīng)答率（75%），但肺癌特異性應(yīng)答率與恩曲替尼相近（表2）[41，45]。對于基線有CNS轉(zhuǎn)移的ROS1基因融合陽性NSCLC患者，拉羅替尼和恩曲替尼的顱內(nèi)療效也具有可比性，其中前者ORR為60%，后者ORR為55%[41，45]。在安全性方面，由于拉羅替尼是高選擇性的TRK抑制劑，而恩曲替尼是一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，因此不可避免地會抑制NTRK以外的通路，從而引起較多的AEs。與拉羅替尼相比，恩曲替尼因AEs引起的劑量減少率（27%）和停藥率（4%）更高[42]。

4.5 其他在研TKI——瑞波替尼、selitrectinib

瑞波替尼（TPX-0005）是最新一代在研ROS1/TRK/ALK抑制劑，已有研究證實(shí)其對所有已知的ROS1基因融合陽性耐藥突變均具有潛在療效[44]，且其對ROS1基因融合陽性NSCLC的ORR較先前的數(shù)代TRK及ROS1抑制劑均明顯升高（表1、表2），同時也具備優(yōu)秀的透腦性和較低的AEs發(fā)生率[44]。第二代TRK抑制劑selitrectinib（LOXO-195）已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段（表2），研究證實(shí)其對拉羅替尼耐藥患者的ORR高達(dá)45%[42]，同時其在體外低濃度下對各類NTRK基因突變亦具有較強(qiáng)的抑制活性[46]。與二者比較，恩曲替尼的療效呈現(xiàn)劣勢，但其高CNS活性仍是其優(yōu)勢。

5 結(jié)語

目前，就復(fù)發(fā)性基因融合NSCLC而言，雖然NTRK/ALK/ROS1基因融合在NSCLC中的發(fā)病率不算高，但由于NSCLC的患者基數(shù)大，故筆者推測恩曲替尼的潛在受益人群非?？捎^。近年來，隨著第二代測序技術(shù)的使用，越來越多的復(fù)發(fā)性基因融合患者被發(fā)現(xiàn)[47]。研究表明，ROS1基因融合陽性的NSCLC患者占所有NSCLC患者的1%～2%，其全球范圍內(nèi)每年的新增病例有1.0萬～1.5萬[48]。靶向抗腫瘤藥物大量涌現(xiàn)，昭示著腫瘤個體化、精細(xì)化治療的時代已經(jīng)到來。

在已經(jīng)研發(fā)上市的數(shù)代TKI中，第二代ALK/ROS1抑制劑色瑞替尼和第三代ALK/ROS1抑制劑勞拉替尼的臨床療效均略遜于恩曲替尼，第一代ALK/ROS1抑制劑克唑替尼也因恩曲替尼的高CNS活性而略遜一籌。根據(jù)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來看，恩曲替尼仍有望成為ROS1基因融合陽性NSCLC的首選一線治療藥物。對于NTRK基因融合陽性NSCLC，恩曲替尼和拉羅替尼目前是其一線治療選擇。然而由于拉羅替尼是高選擇性的TRK抑制劑，不同于恩曲替尼的多靶點(diǎn)特性，拉羅替尼的AEs發(fā)生率較恩曲替尼低，療效也較為出色。盡管如此，恩曲替尼仍因其高CNS活性在治療NTRK基因融合陽性NSCLC時表現(xiàn)出明顯的療效，但是在耐藥性方面表現(xiàn)平平。單就耐藥性而言，恩曲替尼的耐藥突變與克唑替尼的耐藥突變不同，前者在ROS1基因融合陽性患者中的獲得性耐藥機(jī)制仍有待確定。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，在耐恩曲替尼的ROS1基因融合陽性HCC78細(xì)胞系中存在不同于克唑替尼耐藥突變的KRAS G12C突變和擴(kuò)增[49];不僅如此，恩曲替尼對已知的克唑替尼耐藥突變（ROS1 G2032R）細(xì)胞株也無抑制作用[50-52]。在研瑞波替尼和selitrectinib的開發(fā)旨在克服獲得性耐藥突變，其中瑞波替尼在臨床上對ETV6-NTRK3和TRKC G623E突變陽性的MASC患者的療效迅速且顯著，腫瘤可在治療數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)明顯消退[44];selitrectinib對伴TRKA G595R突變的LMNA-NTRK1陽性結(jié)腸癌患者以及ETV6-NTRK3和TRKC G623R陽性的小兒纖維肉瘤患者的療效迅速[46]。雖然二者已經(jīng)取得了一定的臨床數(shù)據(jù)，但仍需要更多的臨床試驗(yàn)來評估其最佳治療順序，以指導(dǎo)臨床用藥選擇。

恩曲替尼是一種新型、可口服、具有CNS活性的小分子TKI，具有多靶點(diǎn)抗腫瘤作用。目前研究結(jié)果顯示，恩曲替尼的安全性和耐受性良好，對NTRK1/2/3、ROS1、ALK基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤具有良好的前期臨床療效，且不限患者年齡和腫瘤組織類型。恩曲替尼作為被美國FDA批準(zhǔn)的第三種不限癌種的抗腫瘤藥物，也是全球第二個上市的TRK抑制劑，具有多靶點(diǎn)特性。然而，由于恩曲替尼剛上市，尚無足夠的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)，且其長期毒性還需進(jìn)一步評估，故相關(guān)研究還有待進(jìn)一步完善。與此同時，簡單易行的基因融合檢測技術(shù)也應(yīng)當(dāng)盡快推行從而促進(jìn)藥物應(yīng)用，以保證患者用藥安全有效。

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（收稿日期2021-03-12 修回日期2021-08-18）

（編輯：鄒麗娟）