阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清Lp-PLA2的變化及其并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素分析

王林宣，顧文超，奚峰，楊華，袁亞平，尹育紅

(上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 201200)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種因多種因素引起上氣道狹窄阻塞，從而導(dǎo)致睡眠過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和(或)低通氣，出現(xiàn)低氧血癥，亦可伴二氧化碳潴留的睡眠呼吸疾病。臨床特點(diǎn)為夜間打鼾，睡眠結(jié)構(gòu)片段化，日間嗜睡，注意力不集中。OSAHS患者存在間歇性缺氧的病理生理特點(diǎn)[1]，與高血壓、冠心病、腦梗死等急慢性心腦血管病的發(fā)病和預(yù)后密切相關(guān)[2-4]，嚴(yán)重危害人類的生命和健康。而心腦血管疾病的重要病理機(jī)制之一為動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)[5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)水平可以反映機(jī)體炎癥和氧化應(yīng)激水平[6]，幫助了解心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后[7]。有研究顯示，高Lp-PLA2水平與部分特定人群發(fā)生As密切相關(guān)[8-9]。而目前對(duì)OSAHS患者血清Lp-PLA2水平的變化特點(diǎn)及對(duì)As的預(yù)測(cè)作用研究較少。本研究旨在分析OSAHS患者血清Lp-PLA2水平的變化及其與OSAHS患者并發(fā)As的關(guān)系，為尋找評(píng)估OSAHS患者并發(fā)As及預(yù)后的生物標(biāo)志物提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年12月至2019年12月于上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院就診并在睡眠監(jiān)測(cè)中心完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnography，PSG)的152例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18周歲以上；②參照我國(guó)OSAHS診治指南(2011年修訂版)[10]有PSG檢查指征懷疑OSAHS的患者；③詳細(xì)提供病史資料并配合完善相關(guān)檢查的中國(guó)籍亞裔人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已明確診斷為惡性腫瘤、冠心病、腦梗死、腦出血及神經(jīng)肌肉病變者；②合并其他類型睡眠障礙者；③近2周內(nèi)發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征、急性心肌梗死、急性創(chuàng)傷、急性感染等應(yīng)激狀況者；④曾經(jīng)或正在接受無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣治療，或五官科手術(shù)者。其中男112例、女40例，年齡20～61歲，平均(33±8)歲；體質(zhì)指數(shù)20～34 kg/m2，平均(26±3) kg/m2。根據(jù)OSAHS診治指南[10]中OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合PSG的結(jié)果，將患者分為非OSAHS組(45例)、輕中度OSAHS組(51例)、重度OSAHS組(56例)。OSAHS患者根據(jù)頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果進(jìn)一步分為合并As組(31例)和不合并As組(76例)。本研究經(jīng)上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1PSG 應(yīng)用美國(guó)偉康公司生產(chǎn)的Alice5多導(dǎo)睡眠分析儀進(jìn)行PSG，研究對(duì)象當(dāng)夜連續(xù)監(jiān)測(cè)記錄至少7 h。監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括腦電圖、眼肌運(yùn)動(dòng)、口鼻進(jìn)出氣流、下頜肌電圖、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、指脈氧飽和度、經(jīng)皮二氧化碳分壓、體位及鼾聲。專業(yè)睡眠人員在PSG結(jié)束后對(duì)記錄數(shù)據(jù)進(jìn)行再次人工判讀修正，記錄相關(guān)參數(shù)：睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)、氧減指數(shù)(oxygen desaturation index，ODI)、夜間最低脈搏血氧飽和度(lowest pulse oxygen saturation，LSpO2)[11]。

1.2.2頸動(dòng)脈超聲檢查 由專業(yè)的超聲技師采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Voluson S6彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)符合OSAHS診斷的患者進(jìn)行檢查。患者呈仰臥位，頭后仰，向檢查者對(duì)側(cè)側(cè)斜，充分暴露頸部檢查區(qū)。測(cè)定頸總動(dòng)脈起始部、分叉1 cm處的動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)，觀察斑塊的形成、大小、數(shù)量。將IMT≥1.0 mm定義為內(nèi)中膜增厚；IMT≥1.2 mm或超出鄰近IMT 0.5 mm以上定義為粥樣斑塊[12]。

1.2.3血清Lp-PLA2檢測(cè) 所有研究對(duì)象當(dāng)夜禁食禁水，次日清晨空腹抽取靜脈血4 mL。以離心半徑8 cm、2 500 r/min離心15 min，將分離出的血清儲(chǔ)存在-80 ℃的冰箱中，采用酶聯(lián)免疫吸附法集中統(tǒng)一檢測(cè)血清Lp-PLA2。試劑盒購(gòu)自江蘇菲亞生物科技有限公司，按照試劑盒附帶說(shuō)明書(shū)要求的規(guī)范流程進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.13組患者一般資料比較 3組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)和合并高血壓、合并糖尿病、合并As患者比例以及AHI、ODI、LSpO2、Lp-PLA2比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，輕中度OSAHS組和重度OSAHS組男性患者比例、合并高血壓、合并糖尿病、合并As患者的比例均高于非OSAHS組(均P<0.05)，而輕中度OSAHS組和重度OSAHS組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；輕中度OSAHS組和重度OSAHS組年齡大于非OSAHS組，且重度OSAHS組大于輕中度OSAHS組(P<0.01)；輕中度OSAHS組和重度OSAHS組體質(zhì)指數(shù)、AHI、ODI、血清Lp-PLA2水平均高于非OSAHS組，且重度OSAHS組高于輕中度OSAHS組(均P<0.01)；重度OSAHS組的LSpO2低于輕中度OSAHS組和非OSAHS組(P<0.01)，輕中度OSAHS組和非OSAHS組的LSpO2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者的吸煙史和合并血脂異?；颊弑壤容^差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2OSAHS患者血清Lp-PLA2水平與PSG參數(shù)的相關(guān)性 血清Lp-PLA2水平與ODI呈正相關(guān)(r=0.358，P=0.015)，與AHI、LSpO2無(wú)相關(guān)性(r=0.228，P=0.163；r=-0.210，P=0.179)。

2.3合并As組與不合并As組OSAHS患者血清Lp-PLA2水平比較 合并As組患者血清Lp-PLA2水平高于不合并As組[(124.9±18.1) μg/L比(107.1±13.7) μg/L](t=4.915，P<0.001)。

2.4OSAHS患者合并As的多因素分析 以是否合并As(合并=1，不合并=0)為因變量，以性別(男=1，女=0)、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史(吸煙=1，不吸煙=0)、AHI、ODI、LSpO2和Lp-PLA2為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、Lp-PLA2是OSAHS患者合并As的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 OSAHS患者合并As的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

OSAHS是一種慢性睡眠呼吸障礙性疾病。調(diào)查顯示，國(guó)外成人男性患病率約為4%，女性約為2%[13]。全志豪等[14]研究顯示，吸煙與OSAHS的發(fā)病有關(guān)，特別是超過(guò)30包年的重度吸煙者OSAHS風(fēng)險(xiǎn)更高，且吸煙可以加重OSAHS患者的夜間低氧血癥。本研究結(jié)果顯示，3組患者的性別比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，吸煙史患者比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果與上述研究不一致的原因可能有：①本研究男性患者占73.7%(112/152)，而前者的研究對(duì)象男性患者比例更高；②前者的研究對(duì)象年齡較大，以中年人群為主。目前對(duì)OSAHS的研究證實(shí)，睡眠過(guò)程中伴隨呼吸暫停和低通氣事件而頻繁出現(xiàn)低氧-再氧和，這一病理變化使患者夜間處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量氧自由基，伴有炎癥因子增加，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)及多系統(tǒng)器官功能受損，是OSAHS患者合并心腦血管疾病和代謝損傷的重要發(fā)病機(jī)制[15-16]。

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族的成員之一，又被稱為血小板活化因子乙酰水解酶，相對(duì)分子量為45 000(441個(gè)氨基酸)，由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，與脂蛋白顆粒結(jié)合存在于血漿中。Lp-PLA2是一種非Ca2+依賴性的血管特異性炎性酶，其作為一種新的炎癥反應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)。目前，Lp-PLA2與OSAHS的相關(guān)性研究較少。羅淞元等[17]研究報(bào)道，在腦卒中患者中，合并OSAHS的患者Lp-PLA2水平高于不合并OSAHS患者。本研究結(jié)果顯示，重度OSAHS組和輕中度OSAHS組血清Lp-PLA2水平高于非OSAHS組，且重度OSAHS組高于輕中度OSAHS組(P<0.01)，與劉翀等[18]的研究結(jié)果相符。此外，本研究中血清Lp-PLA2水平與ODI呈正相關(guān)。提示血清Lp-PLA2水平與OSAHS的病情密切相關(guān)，可在一定程度上反映OSAHS的嚴(yán)重程度。

最初Lp-PLA2被認(rèn)為可以減少氧化磷脂的生成，故有學(xué)者提出Lp-PLA2可以降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)，對(duì)As的發(fā)生及進(jìn)展起到積極的抑制作用[19]。然而近年來(lái)研究表明，Lp-PLA2參與As病理變化的多個(gè)階段，對(duì)人體影響更大的是促使動(dòng)脈粥樣斑塊的形成與進(jìn)展[20]。Lp-PLA2參與人體的病理生理過(guò)程包括：①促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，引起黏附因子表達(dá)，刺激炎癥因子產(chǎn)生，使單核細(xì)胞聚集于血管內(nèi)膜下，最終分化成巨噬細(xì)胞，在吞噬脂質(zhì)后轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，加速形成粥樣硬化斑塊，并增加斑塊的易損性。②減少內(nèi)皮生成一氧化氮，促進(jìn)細(xì)胞釋放縮血管物質(zhì)，加重機(jī)體內(nèi)細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。③能水解氧化性的磷脂類物質(zhì)，使其降解為具有促炎作用的氧化性脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿，在As病變過(guò)程中扮演重要角色[20,21-22]。黃立綱等[23]在小鼠As模型研究中發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2可破壞粥樣斑塊的穩(wěn)定性，從而致使斑塊更易破裂。血清Lp-PLA2水平升高對(duì)動(dòng)脈不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊的形成有提示意義[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2水平與冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損傷的程度顯著相關(guān)[25]。Lp-PLA2被認(rèn)為是早期預(yù)測(cè)心腦血管疾病發(fā)生和判斷治療預(yù)后的重要指標(biāo)，尤其是對(duì)已具有心腦血管疾病相關(guān)臨床癥狀以及傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素已經(jīng)處于中、高危的人群。而Lp-PLA2是否參與OSAHS患者發(fā)生As的病理過(guò)程尚不明確。本研究結(jié)果顯示，合并As組OSAHS患者的血清Lp-PLA2水平顯著高于不合并As組；Logistic回歸分析顯示，年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、Lp-PLA2是OSAHS患者合并As的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。劉翀等[18]觀察隨訪了123例阻塞性睡眠呼吸暫?；颊甙l(fā)現(xiàn)，基線血清Lp-PLA2水平較高者1年內(nèi)心腦血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性程度升高。與傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因子(如同型半胱氨酸、白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白)相比，Lp-PLA2與As的相關(guān)性更顯著，能更為有效地反映動(dòng)脈粥樣斑塊形成的病變程度和預(yù)測(cè)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

綜上所述，血清Lp-PLA2水平隨OSAHS病情程度進(jìn)展而升高，是OSAHS并發(fā)As的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清Lp-PLA2水平對(duì)于評(píng)估0SAHS患者的嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)As的發(fā)生具有一定的臨床價(jià)值。但本研究亦存在一定不足，如納入研究對(duì)象數(shù)量有限，缺乏Lp-PLA2預(yù)測(cè)作用的分析，未進(jìn)一步分析OSAHS患者經(jīng)過(guò)持續(xù)正壓通氣后血清Lp-PLA2水平的變化。因此，Lp-PLA2能否作為評(píng)價(jià)OSAHS及并發(fā)癥治療效果的血清學(xué)標(biāo)志物尚需更深入的研究。