載脂蛋白與急性心肌梗死的相關(guān)性研究進(jìn)展

夏斌，劉天宇，孫忠東

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053； 2.濰坊市人民醫(yī)院心外科，山東 濰坊 261000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是一種高發(fā)病率、高死亡率的疾病，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。早期的血運(yùn)重建術(shù)、支架治療等措施雖可降低AMI患者的死亡率，但住院死亡率仍高達(dá)12%，且初次心肌梗死出院后1年內(nèi)不良心血管事件死亡率為10%，未來心肌梗死的發(fā)病率仍呈上升趨勢[1]。AMI的病理基礎(chǔ)多為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與斑塊形成，斑塊破裂脫落造成冠狀動(dòng)脈閉塞、心肌急性持續(xù)性缺血，最終造成心肌缺氧壞死。血脂異常對(duì)AMI的病理基礎(chǔ)也有顯著影響[2]。載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)是構(gòu)成人體血漿脂蛋白的重要部分，在脂質(zhì)代謝、脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)冗^程中通過調(diào)節(jié)各種酶的活性、促進(jìn)脂蛋白配體結(jié)構(gòu)形成等發(fā)揮作用，Apo異常通過影響脂質(zhì)代謝過程，最終導(dǎo)致血脂異常和紊亂，從而導(dǎo)致冠心病與AMI的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)血脂異?；颊叽嬖谛詣e、民族和地域差異[3]，這可能與不同人群中Apo基因本身或表達(dá)存在差異有關(guān)。Apo基因多態(tài)性是冠心病心肌梗死遺傳學(xué)研究熱點(diǎn)，目前研究證實(shí)，與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切的Apo基因型有ApoA5、ApoB、ApoE[4]，現(xiàn)就Apo與AMI的相關(guān)性研究進(jìn)展予以綜述。

1 Apo基因多態(tài)性

血清Apo水平與冠心病及心肌梗死的相關(guān)性越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，有望成為預(yù)測冠心病和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，編碼Apo的基因存在顯著的基因多態(tài)性，常見的Apo基因型有ApoA1、ApoA2、ApoA4、ApoA5、ApoB100、ApoB48、ApoC、ApoD、ApoE等，其中與心肌梗死發(fā)病密切相關(guān)的基因型有ApoB、ApoA5、ApoE。

1.1ApoB ApoB是低密度脂蛋白(low ensity lipoprotein，LDL)的主要結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。ApoB基因位于第2號(hào)染色體，包括29個(gè)外顯子和28個(gè)內(nèi)含子，主要以ApoB100和ApoB48兩種形式存在于脂蛋白中，其中ApoB100是LDL唯一的蛋白質(zhì)成分[4]，所以研究中的ApoB主要是指ApoB100。ApoB有7個(gè)堿性氨基酸結(jié)構(gòu)域，不僅是肝素的結(jié)合位點(diǎn)，還可以幫助毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合脂蛋白，ApoB基因限制性片段長度具有顯著的多態(tài)性，其遺傳特性及其多態(tài)性大多通過限制性片段長度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)的方式體現(xiàn)，ApoB非編碼區(qū)的序列變化與限制性片段長度多態(tài)性密切相關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)的多態(tài)性片段至少有375種，主要包括AvaⅡ、MspⅠ、EcoRⅠ、XbaⅠ、ApaLⅠ、Ins/Del等，大部分通過改變氨基酸引起血脂變化[5]。

ApoB與人體血脂代謝關(guān)系密切，ApoB基因的某一點(diǎn)改變即可能顯著影響血脂代謝過程，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，其中-516C/T、Ins/DeⅠ、EcoRⅠ、MspⅠ位點(diǎn)的基因多態(tài)性與血脂代謝過程關(guān)系最為顯著[6]。Khlebus等[7]對(duì)俄羅斯人的DNA樣本進(jìn)行了單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)基因分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ApoB基因的變異與血脂水平密切相關(guān)。ApoB在不同人群、種族中對(duì)血脂水平的影響存在差異，謝金衛(wèi)等[8]應(yīng)用限制性片段長度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)分析EcoRⅠ、XbaⅠ、MspⅠ位點(diǎn)的多態(tài)性分布，應(yīng)用常規(guī)聚合酶鏈反應(yīng)分析Ins/Del及3′端的可變串聯(lián)重復(fù)序列位點(diǎn)的多態(tài)性分布發(fā)現(xiàn)，除XbaⅠ與Ins/Del間存在較弱的連鎖不平衡外，其余點(diǎn)位間無顯著連鎖不平衡，提示ApoB的基因型和等位基因頻率之間存在種族差異，因此在ApoB基因相關(guān)研究中應(yīng)考慮不同遺傳因素和背景的影響。

1.2ApoE 有研究認(rèn)為，ApoE是與亞洲人群冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病最為相關(guān)Apo，被視為亞洲人冠心病的易患基因[9]。ApoE基因位于第19號(hào)染色體長臂13區(qū)2帶，具有顯著的遺傳多態(tài)性，其外顯子4存在3種等位基因(ε2、ε3、ε4)和6種基因型(ε2/ε2、ε3/ε3、ε4/ε4、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε4)，其中ε3為野生型基因，其余兩種為突變型基因，其不同來自第158位和第112位上的單個(gè)氨基酸(半胱氨酸和精氨酸)差異[10]，這3種等位基因編碼3種異構(gòu)體，各自具有不同的生理功能，在脂質(zhì)代謝過程中發(fā)揮重要作用。在一項(xiàng)包括14項(xiàng)研究的Meta分析中，攜帶等位基因ε4的患者冠心病的發(fā)病率較攜帶等位基因ε3的患者高26%[11]。胡耀等[12]基于685例高脂血癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，ε3表型占70%～80%，其在機(jī)體正常的脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用[13]；ε2型占5%～10%，有研究認(rèn)為其可降低老年癡呆的發(fā)生率[14]；ε4型占10%～15%，該人群發(fā)生老年癡呆和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)更高，與心肌梗死的發(fā)生密切相關(guān)[15]。有學(xué)者對(duì)冠心病患者及健康人群的ApoE基因型與患病率的相關(guān)性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在校正糖尿病、高血壓、血尿酸、總膽固醇和LDL水平后，攜帶ε4等位基因人群冠心病的患病率顯著升高[16]。

1.3ApoA5 ApoA5主要存在于乳糜微粒(chylomicron，CM)、極低密度脂蛋白和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)中，是一種由肝臟合成的負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)脂蛋白代謝的重要物質(zhì)。Pennacchio等[5]研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠的ApoA5基因后血漿三酰甘油(triacylglycerol，TG)水平顯著升高，而高表達(dá)該基因的小鼠血漿TG水平較正常表達(dá)或弱表達(dá)ApoA5基因的小鼠顯著降低，提示ApoA5對(duì)TG代謝具有促進(jìn)作用。ApoA5基因最初是比對(duì)人和小鼠的ApoA1/C3/A4基因簇序列時(shí)發(fā)現(xiàn)的Apo新成員，該基因位于人類第11號(hào)染色體q23，ApoA4基因下游約30 kb處，全長1 889 bp，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成，編碼的ApoA5包含366個(gè)氨基酸殘基[4]。目前，針對(duì)該基因多態(tài)性位點(diǎn)研究較多的包括SNP3、SNP4、c.553G>T等。Guardiola等[17]對(duì)422例血脂異?；颊哌M(jìn)行基于SNP3的基因分型研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有SNP3稀有基因型患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的概率顯著高于不含有SNP3基因型的患者，提示在血脂異?；颊咧?，SNP3基因型可增加動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。田敏[18]對(duì)1 233例冠心病患者進(jìn)行Taqman探針基因分型，通過熒光素酶報(bào)告基因檢測該基因區(qū)間的常見SNP位點(diǎn)突變發(fā)現(xiàn)，在該人群中3個(gè)SNP基因突變與冠心病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。

2 Apo參與AMI發(fā)生的機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化與斑塊形成是AMI發(fā)生的病理基礎(chǔ)，在機(jī)體免疫應(yīng)答介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)展過程中，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞因子增加了LDL的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，加速動(dòng)脈粥樣硬化形成。在冠狀動(dòng)脈走形與血流方向呈直角的區(qū)域，動(dòng)脈易受血流沖擊而導(dǎo)致內(nèi)膜損傷，這些區(qū)域更易形成動(dòng)脈斑塊，而斑塊脫落則可導(dǎo)致AMI發(fā)生。此外，動(dòng)脈粥樣硬化也受多種因素影響，除環(huán)境因素外，遺傳因素也起關(guān)鍵作用。在多種遺傳因素中，Apo基因通過影響血脂代謝促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和AMI的發(fā)生。

2.1ApoB基因突變與LDL沉積 血中LDL水平過高會(huì)造成LDL在動(dòng)脈血管沉積，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)斑塊和粥樣硬化壞死形成，最終導(dǎo)致AMI發(fā)生發(fā)展[19]。而ApoB是LDL的特異性結(jié)合受體，是負(fù)責(zé)將LDL轉(zhuǎn)化及代謝清除的重要Apo，如果ApoB基因信息發(fā)生變化而使功能發(fā)生改變，將導(dǎo)致LDL不能及時(shí)被清除造成LDL沉積。人體在攝入食物后，食物中的脂質(zhì)成分在小腸黏膜細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)镃M，血液中的CM在脂蛋白脂肪酶的作用大部分被分解利用，剩余部分在肝臟內(nèi)與ApoB等結(jié)合為極低密度脂蛋白。極低密度脂蛋白富含膽固醇，其中TG被水解后轉(zhuǎn)化為LDL，血液循環(huán)中的LDL被ApoB受體識(shí)別并被吞入細(xì)胞后在溶酶體中降解。通過一系列過程，循環(huán)血液中70%的LDL被降解清除。當(dāng)ApoB的遺傳信息發(fā)生變化時(shí)，ApoB發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變，從而不能識(shí)別LDL受體，進(jìn)而導(dǎo)致循環(huán)中的LDL水平升高，造成脂質(zhì)代謝紊亂，使本應(yīng)該清除的膽固醇進(jìn)入外周組織，附著于血管壁，形成動(dòng)脈硬化斑塊，此外ApoB結(jié)構(gòu)發(fā)生變化后還可導(dǎo)致HDL膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈斑塊的形成，最終導(dǎo)致AMI[20]。

EcoRⅠ酶切位點(diǎn)基因突變是由位于ApoB第29外顯子的密碼子突變(GAA-AAA)導(dǎo)致，其編碼的谷氨酸突變?yōu)橘嚢彼?，原有EcoRⅠ酶切位點(diǎn)基因發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，ApoB的結(jié)構(gòu)與功能也隨之變化，ApoB不能再正常與Apo受體結(jié)合，影響了LDL的正常分解與轉(zhuǎn)化，從而增加了該類人群患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的易感性和AMI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)EcoRⅠ酶切位點(diǎn)基因突變的一項(xiàng)Meta分析顯示，EcoRⅠ酶切位點(diǎn)基因突變是增加人群AMI易感性的影響因素[21]。在不同人群和種族中，EcoRⅠ酶切位點(diǎn)基因突變所帶來的影響可能有所差異。一項(xiàng)研究分析了正常對(duì)照組、冠心病組、腦梗死組三組研究對(duì)象ApoB基因XbaⅠ位點(diǎn)和EcoRⅠ酶切位點(diǎn)基因的突變情況發(fā)現(xiàn)，三組人群中僅冠心病組有1例患者同時(shí)發(fā)生了XbaⅠ位點(diǎn)和EcoRⅠ酶切位點(diǎn)基因突變，6例只發(fā)生XbaⅠ位點(diǎn)基因突變，且冠心病組和腦梗死組患者EcoRⅠ酶切位點(diǎn)基因突變率明顯高于正常對(duì)照組，提示EcoRⅠ酶切位點(diǎn)基因突變?cè)黾恿诵哪X血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]，XbaⅠ位點(diǎn)也是某些患者的易感因素。該研究提示對(duì)于某些個(gè)體或人群，導(dǎo)致AMI發(fā)生的基因可能在不同位點(diǎn)或由不同基因決定。一項(xiàng)關(guān)于ApoB基因型與AMI風(fēng)險(xiǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，在Rs676210基因型患者中，與AA基因型攜帶者相比，GG基因型攜帶者AMI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；且GTTGG單倍型患者發(fā)生AMI的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于ATTGA單倍體型患者[23]。該研究表明，部分ApoB基因突變與血漿ApoB水平明顯相關(guān)，是該類人群高AMI發(fā)生率的重要影響因素。研究表明，ApoB可引起TG、血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、LDL膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高和HDL-C水平下降，ApoB是AMI發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，且ApoB對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測與常規(guī)脂質(zhì)成分檢驗(yàn)和其他(高血壓、糖尿病等)危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，是目前最優(yōu)的冠心病心肌梗死臨床預(yù)測指標(biāo)[24]。

2.2ApoE基因多態(tài)性與高脂血癥 有研究發(fā)現(xiàn)，ApoE雙條帶基因缺陷小鼠的血漿TG和TC水平均明顯升高，而HDL-C無明顯改變，脂質(zhì)沉積和動(dòng)脈斑塊形成的發(fā)生率顯著高于正常小鼠[25]。ApoE基因多態(tài)性是遺傳性高脂血癥的重要遺傳因素，ApoE等位基因與基因型對(duì)患者血脂水平有重要影響，這種影響與其他危險(xiǎn)因素獨(dú)立相關(guān)，有高脂血癥危險(xiǎn)基因型是AMI的重要影響因素。各種原因造成的高脂血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)而導(dǎo)致AMI發(fā)生的基礎(chǔ)，也是AMI重要的危險(xiǎn)因素。高脂血癥的臨床表現(xiàn)包括TG、TC以及LDL-C水平的升高，而LDL-C水平的升高是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。ApoE等位基因與人類高脂血癥密切相關(guān)，等位基因差別造成了ApoE基因功能上的差異，主要體現(xiàn)在與LDL受體結(jié)合的活性上，ε3、ε4對(duì)受體的結(jié)合力基本相同，而ε2與受體的結(jié)合力顯著低于其他兩種等位基因，在ε2、ε3、ε4所產(chǎn)生的6種不同的表型中，ε3/ε4表型的人群LDL-C水平最高，而ε2/ε3表型的人群最低[27]。近年研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇負(fù)荷的HDL會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化過程，也會(huì)促進(jìn)ApoE與HDL-C的結(jié)合，從而抑制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成，進(jìn)而降低AMI的發(fā)生率[28]。Meena等[29]通過比較高脂血癥患者和健康人群ApoE基因多態(tài)性與高脂血癥的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，高脂血癥患者攜帶ε4基因的頻率明顯高于健康人群，在調(diào)整了性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)等因素后，攜帶ε3/ε4基因表型者與攜帶ε4基因表型者高脂血癥發(fā)生率明顯高于健康人群，提示ApoEε4等位基因和ε3/ε4基因型是高脂血癥的重要遺傳標(biāo)志物，早期的ApoE基因檢測或許可以更早地識(shí)別高危群體，通過早期干預(yù)或可降低心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。胡漢寧等[30]的一項(xiàng)基于165例高脂血癥患者和108健康人群的研究顯示，ε4基因攜帶者血清中的TC、TG、LDL-C水平顯著高于未攜帶者，而攜帶ε2、ε3基因者血脂水平顯著低于攜帶ε4基因者，提示ApoE基因多態(tài)性與高脂血癥密切相關(guān)。國外一些針對(duì)ApoE ε4等位基因的研究也發(fā)現(xiàn)，ε4等位基因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的危險(xiǎn)因素，也是冠心病心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此ApoE等位基因的多態(tài)性可能是影響AMI發(fā)生及患者死亡的重要因素[31-33]。夏金蘭等[34]通過分析ApoE基因123 bp及156 bp位點(diǎn)HhaⅠ酶切多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，ApoE基因123 bp與156 bp位點(diǎn)HhaⅠ酶切多態(tài)性與血清LDL-C水平及ApoB功能密切相關(guān)。ApoB是LDL-C最主要的載體，ApoB水平的改變可以顯著影響血清LDL-C水平，而ApoE基因位點(diǎn)的多態(tài)性可通過影響ApoB的功能，進(jìn)而間接影響血清LDL-C水平，從而增加冠狀動(dòng)脈斑塊形成的風(fēng)險(xiǎn)，影響AMI的發(fā)生。

2.3ApoA5基因突變與TG清除率降低 TG及其代謝產(chǎn)物非酯化脂肪酸是導(dǎo)致動(dòng)脈脂質(zhì)沉積和心肌炎性損傷的重要危險(xiǎn)因素，TG清除率降低將導(dǎo)致非酯化脂肪酸水平顯著升高，進(jìn)而增加患者發(fā)生AMI的風(fēng)險(xiǎn)[35]。ApoA5是血漿TG的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其通過增加TG的代謝清除體內(nèi)的TG。當(dāng)ApoA5基因突變導(dǎo)致功能發(fā)生改變時(shí)，TG清除率下降，從而造成血漿TG和非酯化脂肪酸水平顯著升高，從而增加脂質(zhì)沉積和提高斑塊形成率，同時(shí)還會(huì)對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜造成一定程度的損傷，增加斑塊破裂與冠狀動(dòng)脈急性狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并與AMI的發(fā)生密切相關(guān)[36]。近年來，學(xué)者們對(duì)于ApoA5調(diào)節(jié)TG的研究主要集中在兩個(gè)方面。一方面，ApoA5通過增加對(duì)特定脂蛋白的代謝，降低了富含TG的脂蛋白水平[37]。另外，ApoA5可阻止肝細(xì)胞內(nèi)的TG與ApoB、膽固醇等結(jié)合，減少極低密度脂蛋白的生成，進(jìn)而降低血TG水平。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在某些代謝性疾病(糖尿病、肥胖癥等)狀態(tài)下ApoA5與TG呈正相關(guān)[38]，這是因?yàn)樵谘装Y狀態(tài)下，ApoA5基因的某些基團(tuán)被氧化，信使RNA穩(wěn)定性降低，從而導(dǎo)致ApoA5基因表達(dá)減少，TG代謝途徑發(fā)生改變，造成ApoA5與TG同向變化[39]。以上提示，并非在所有條件下ApoA5都與TG呈負(fù)相關(guān)，也可以呈正相關(guān)。非酯化脂肪酸是TG的代謝產(chǎn)物，Nilsson等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，ApoA5與TG及非酯化脂肪酸呈階梯負(fù)相關(guān)，證實(shí)了ApoA5對(duì)TG的負(fù)調(diào)節(jié)理論，TG水平下降，非酯化脂肪酸也同步下降。ApoA5遺傳信息突變導(dǎo)致Apo功能區(qū)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時(shí)，可引起顯著的低脂蛋白血癥，主要表現(xiàn)為HDL-C水平的顯著降低及過早發(fā)生的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[41]。ApoA5與HDL呈階梯正相關(guān)，且與ApoA1具有重要的協(xié)同效應(yīng)，ApoA1是HDL的主要蛋白質(zhì)成分，約占HDL蛋白質(zhì)總量的70%，是構(gòu)成HDL結(jié)構(gòu)及維持其功能的重要功能蛋白質(zhì)，可促進(jìn)HDL的成熟及LDL和TC的逆轉(zhuǎn)運(yùn)[42]。ApoA1是卵磷脂膽固醇轉(zhuǎn)酰酶的激動(dòng)劑，卵磷脂膽固醇轉(zhuǎn)酰酶的活力會(huì)隨著ApoA1的升高而升高，從而增加TG及LDL-C等的清除率，減少動(dòng)脈血管的脂質(zhì)沉積，降低斑塊形成率[43]。當(dāng)ApoA5基因發(fā)生改變時(shí)，ApoA1的作用也隨之下降，從而增加AMI的發(fā)生率。ApoA5也具有與CM、極低密度脂蛋白和HDL相結(jié)合的特性，這點(diǎn)與ApoA1類似，提示ApoA5的變化與ApoA1具有一定程度的一致性。以上研究提示，ApoA5與TG水平密切相關(guān)，雖然ApoA5的血漿水平顯著低于其他Apo，但ApoA5是TG重要的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成進(jìn)展密切相關(guān)。華沙等[44]的研究顯示，ApoA5與心肌肌鈣蛋白Ⅰ呈顯著負(fù)相關(guān)，這可能因?yàn)锳poA5與TG代謝產(chǎn)物非酯化脂肪酸呈負(fù)相關(guān)，ApoA5水平下降導(dǎo)致TG及非酯化脂肪酸水平升高，從而加速了外周組織及動(dòng)脈內(nèi)膜攝取脂質(zhì)，促進(jìn)了脂質(zhì)沉積和動(dòng)脈斑塊形成，除造成局部炎癥反應(yīng)外，也間接導(dǎo)致了纖維蛋白原、凝血因子及炎癥因子釋放，伴隨著纖溶功能受損，進(jìn)而加速了動(dòng)脈粥樣硬化和AMI的形成[45]，同時(shí)過量的非酯化脂肪酸造成心肌細(xì)胞損傷，更加速了AMI的形成[46]。Guardiola等[17]的一項(xiàng)基于422例高脂血癥患者的分析顯示，與健康人群相比，存在ApoA5等位基因突變者致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白顯著增加，提示ApoA5突變基因會(huì)導(dǎo)致脂蛋白再分布，影響脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜的沉積，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，具有顯著的致動(dòng)脈粥樣硬化和脂質(zhì)沉積作用。

3 Apo與脂代謝研究的不足

雖然目前的研究已經(jīng)證實(shí)了Apo對(duì)脂蛋白代謝過程及途徑的影響，但研究僅通過對(duì)照分析證實(shí)了Apo對(duì)冠心病發(fā)病、動(dòng)脈脂質(zhì)沉積及斑塊形成、AMI等心血管事件有確切影響，大部分研究并未詳細(xì)闡述具體機(jī)制。另外，Apo基因型及表型對(duì)脂質(zhì)代謝的影響具有不可消除的種族差異，不同種族的基因表型對(duì)脂質(zhì)代謝的作用具有顯著差異，未來需針對(duì)不同種族的Apo基因表型進(jìn)行研究。

他汀類藥物是目前預(yù)防心肌梗死以及改善缺血性心臟病預(yù)后的一線用藥，也是臨床使用最為廣泛的降脂藥物，是調(diào)控血脂的基石藥物[47]。但近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的效果具有顯著的個(gè)體差異，大劑量他汀治療所帶來的不良反應(yīng)同樣存在顯著的個(gè)體差異，這可能與Apo的基因多態(tài)性相關(guān)[48-49]。未來針對(duì)Apo基因多態(tài)性的研究有助于為高脂血癥患者提供更加個(gè)體化的降脂治療方案，這將極大提高血脂調(diào)控的效果，降低心肌梗死相關(guān)疾病的發(fā)生率。隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，Apo基因多態(tài)性與AMI的關(guān)系將被更進(jìn)一步的揭示，不僅能提高AMI的早期預(yù)防效率，也將改善心肌梗死患者的預(yù)后。

4 小 結(jié)

傳統(tǒng)血脂指標(biāo)如LDL-C作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和AMI的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測指標(biāo)存在一定的不足，而Apo相關(guān)基因型可能具有更好的預(yù)測作用。ApoB基因變異導(dǎo)致LDL沉積，促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊形成，增加AMI的發(fā)生率，而不同ApoB基因變異對(duì)不同人群所造成的AMI風(fēng)險(xiǎn)也不同；ApoE基因多態(tài)性是遺傳性高脂血癥的重要遺傳因素，攜帶危險(xiǎn)等位基因的人群發(fā)生AMI的風(fēng)險(xiǎn)也更高；ApoA5基因突變?cè)斐蒚G清除率下降和非酯化脂肪酸水平升高，造成脂質(zhì)沉積和內(nèi)膜損傷增厚，增加了AMI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而目前對(duì)于Apo基因與AMI的研究多基于單個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)，AMI可能是多個(gè)基因位點(diǎn)的共同作用導(dǎo)致的疾病，而不存在一個(gè)“主要基因”，未來關(guān)于Apo對(duì)AMI影響的研究還需要進(jìn)行更大樣本量、不同地區(qū)和種族人群的交叉研究、聯(lián)合分析，從而更全面地分析Apo基因?qū)MI的影響，為臨床AMI的早期預(yù)防和治療提供指導(dǎo)。