心臟死亡者供肝移植術后受體早期肝功能恢復不良的影響因素分析

楊 洋,矯 寧,2,陳新國,韓艷萍,李自強,張 慶

心臟死亡器官捐獻(donation after cardiac death)“中國二類”(DCD)和“中國三類”(腦-心-雙死亡器官捐獻，DBCD)(下文將兩者統(tǒng)稱為DCD)已成為我國主要供體來源。已有報道DCD供肝肝移植療效差于腦死亡器官捐贈(DBD)供肝肝移植療效[1，2]，且存在諸多潛在因素影響受體術后早期肝功能的恢復[3，4]。如何提高DCD肝移植療效是臨床面臨的主要問題，目前關于我國DCD肝移植術后早期肝功能恢復不良影響因素的報道較少。本研究回顧性分析2013-09至2017-01解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心實施的211例DCD肝移植術后早期肝功能恢復情況，旨在探討影響DCD肝移植術后早期肝功能恢復不良的風險因素，為提高DCD肝移植療效提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心211例DCD供肝肝移植為研究對象，術后隨訪資料完整。DCD供體資料包括：性別、年齡、原發(fā)病、血型、體質量指數(BMI)、既往病史(脂肪肝、高血壓)、ICU住院時間、機械通氣時間、熱缺血時間、冷缺血時間、捐獻前常規(guī)實驗室檢查等指標。其中，男168例(79.6%)，女43例(20.4%)；年齡(40.76±13.46)歲；ICU住院時間(4.76±6.75)d，機械通氣時間(4.98±5.68)d，熱缺血時間(29.80±17.32)min，冷缺血時間(7.92±2.63)h。伴有脂肪肝者56例(26.5%)，脂肪肝程度全部為輕至中度。

DCD肝移植受者資料包括：性別、年齡、原發(fā)病、術中出血量、BMI、終末期肝病模型(model for end stage liver disease, MELD)評分、移植手術時間、無肝期時間、冷缺血時間等。其中，男175例(82.9%)，女36例(17.1%)；年齡(47.62±13.00)歲。在原發(fā)病中，原發(fā)性肝癌105例(49.8%)、良性肝病相關性肝硬化106例(50.2%)。MELD評分15.81±8.38，BMI(23.52±8.38) kg/m2，移植手術時間(9.58±2.04) h，無肝期時間(51.04±10.07) min，術中出血量(2194.20±1557.88) ml。研究對象的術后早期時間從移植手術時間至術后15 d的時間來計算。

1.2 肝移植手術及術后處理 211例肝移植供肝均來自健康DCD供體，供肝摘取均采用腹部多器官聯合切取技術[5]。供體病原學檢查陰性，供肝大體外觀未見異常。受體均采用經典原位非轉流肝移植術。肝移植術后早期給予三聯免疫抑制方案：鈣調神經蛋白抑制劑(他克莫司或環(huán)孢霉素)+嗎替麥考酚(MMT)+激素(甲潑尼龍)。受體在術后早期定期密切監(jiān)測血常規(guī)、生化全項、藥物濃度等常規(guī)化驗項目。

1.3 肝移植術后肝功能恢復不良的定義標準 肝移植術后第7天，谷丙轉氨酶(ALT)或天門冬氨酸轉氨酶(AST)>120 U/L，或血清總膽紅素(TBIL)>77.1 μmol/L，凝血活動度(PT%)<50%，白蛋白(ALB)<25 g/L，膽堿酯酶(CHE)<3000 U/L；或者肝移植術后第15天，ALT或AST>80 U/L或TBIL>54.1 μmol/L,PT%<60%,白蛋白<30 g/L,CHE<5000 U/L。滿足以上條件者即可判定。

2 結 果

2.1 受體術后早期肝功能恢復情況 211例DCD肝移植受體術后早期(≤15 d)死亡3例，術后早期死于原發(fā)性無功1例、肺部感染1例、心臟驟停(心包填塞)1例。211例肝移植受體術后早期肝功能情況見表1。

表1 肝移植受體211例術后早期肝功能情況

2.2 影響術后早期肝功能恢復不良的因素

2.2.1 供體因素 DCD供體因素與受體術后早期肝功能恢復不良的相關性分析顯示：年齡>60歲(P=0.047)、血K+水平<3.5 μmol/L(P=0.001)與受體術后第7天的肝功能恢復不良有相關性；性別(P=0.028)、拔管到心臟停跳時間>30 min(P=0.001),ICU住院天數>7 d(P=0.022)與受體術后第15天的肝功能恢復不良有相關性(表2)。

表2 肝移植術后早期肝功能恢復不良的供體相關風險因素

2.2.2 受體因素 DCD肝移植術后早期肝功能恢復不良與受體相關風險因素分析見表3，結果顯示：術中出血量>4000 ml(P=0.046)，BMI>24(P=0.035)與受體術后第7天的肝功能恢復不良有相關性；MELD>25(P=0.000)與受體術后第15天的肝功能恢復不良有相關性,而BMI>25(P=0.055)有相關性趨勢。

表3 肝移植術后早期肝功能恢復不良的受體相關風險因素

2.3 COX多因素分析

2.3.1 供者和受者因素 以供體因素(年齡、性別、BMI、HB、PT%、血Na+,血K+、血Cr、TBIL、AST、ALT、拔管到心臟停跳時間、ICU住院天數)和受體因素(年齡、原發(fā)病、術中出血量、移植手術時間、無肝期時間、冷缺血時間、膽道并發(fā)癥、感染、BMI、MELD)為自變量，分析生存的影響因素。結果表明供體術中出血量>4000 ml(P=0.001，危險比率：12.512，95%可信區(qū)間：2.679～58.434)是DCD肝移植術后受者預后不良的獨立危險因素。

2.3.2 受體因素 以受體原發(fā)病(腫瘤，肝炎，其他)、年齡、術中出血量、無肝期時間、冷缺血時間、BMI、MELD評分為自變量，分析受體特征對生存的影響。結果表明受體MELD>25(P=0.021，HR：3.991，95%CI：1.237～12.876)是DCD肝移植術后受者預后不良的獨立危險因素。

3 討 論

目前認為，DCD供體及受體因素可導致肝移植術后預后不良及并發(fā)癥的發(fā)生[4-10]，并且影響DCD肝移植術后早期肝功能的恢復。文獻[11，12]報道，DCD肝移植術后早期肝功能恢復不良的發(fā)生率高達68%，因此探尋影響肝移植術后早期肝功能恢復不良影響因素對改善移植手術療效尤為重要。

本研究發(fā)現，受體術中出血量大于4000 ml與DCD肝移植受者術后早期肝功能恢復不良密切相關，并且是預后不良的獨立風險因素。既往已有研究顯示術中出血量是預測原位肝移植術后受者較差生存的風險因素[13-16]。肝移植術中大量失血可能誘發(fā)IL-6過度釋放，引起內毒素血癥，從而影響移植物活力，導致肝功能的恢復延遲，甚至威脅受者生命。因此，預防術中大量出血有助于降低肝移植術后早期肝功能恢復不良的發(fā)生，改善DCD肝移植受者的預后。

自2002年起，MELD評分便被用于確定終末期肝病患者等待肝移植的優(yōu)先順序，與肝移植短期預后有關[16,17]。本研究通過卡方檢驗和COX多因素分析顯示MELD評分是DCD肝移植術后早期肝功能恢復及預后不良的風險因素。MELD高評分患者術前INR明顯延長，凝血功能嚴重受損，術前及術中需輸入較多的血液制品，可增加肝移植術后并發(fā)癥，從而降低肝移植術后患者的生存率。此外，MELD高評分患者術前血肌酐升高，紅細胞比容水平降低，常需氣管插管機械通氣，導致感染率增高[16]。MELD評分能有效反映患者術前病情嚴重程度[17]。因此，選擇MELD<25的受體不僅有助于降低DCD肝移植術后早期肝功能恢復不良的發(fā)生率，還有助于肝移植受者的良好預后。

本研究還顯示，受者BMI分級與DCD肝移植術后早期肝功能恢復不良有關。已有研究報道高水平BMI的受體在DCD移植過程中可能發(fā)生肝動脈栓塞，從而導致術后肝功能恢復不良[18]。本研究支持高水平BMI可影響肝移植術后早期肝功能的恢復。供體因素中，本研究顯示年齡大于60歲供體(P=0.047)與DCD肝移植術后7 d肝功能恢復不良相關。這與王琨和徐驍[3]的報道一致，隨著年齡的增長，肝臟祖細胞減少使肝再生能力和修復能力減弱，從而影響了肝功能的恢復。因此應盡量減少采用高齡DCD供體進行肝移植。此外，筆者還發(fā)現供體血K+低水平也是影響術后第7天肝功能恢復不良的因素。已有學者發(fā)現供體水電解質平衡對供肝的質量至關重要[19]。因此，在DCD供體捐獻器官摘取前應調整和維持供體水電解質平衡，以確保供肝質量。

此外，研究發(fā)現DCD供體的ICU住院天數、拔管到心臟停跳時間均影響肝移植術后受者第15天肝功能恢復。供體在ICU住院天數及其拔管到心臟停跳時間越長，則感染風險越高，從而導致DCD肝移植術后供體來源性感染率的增加。據統(tǒng)計，器官來源的感染率可達2.2%～23%，供體來源性感染一旦發(fā)生，會嚴重影響受體的預后和生存率[20]，同時抗感染治療導致藥物性肝損傷發(fā)生率增高，將影響移植術后早期肝功能的恢復。因此，對于處于昏迷狀態(tài)的潛在供體，應該減少供體拔管到心臟停跳時間、供體ICU住院天數，預防醫(yī)院獲得性感染的發(fā)生，將有助于降低DCD肝移植術后肝功能恢復不良的發(fā)生率。

綜上所述，術中出血量和受體MELD分級是影響DCD肝移植術后早期肝功能恢復和預后不良的獨立風險因素。此外，供體的年齡、血K+水平、拔管到心臟停止時間、ICU住院天數以及受體BMI也與DCD肝移植術后早期肝功能恢復不良有關。因此，應盡量減少術中出血量，避免選用受體MELD評分>25以及高齡供體，減少供體在ICU住院時間，維護電解質平衡，縮短拔管到心臟停止時間，這些可能有助于降低肝移植術后早期肝功能恢復不良的發(fā)生，改善DCD肝移植的療效。