鹽酸利托君聯(lián)合阿托西班對(duì)先兆早產(chǎn)患者血清NO、PGE2 水平及不良反應(yīng)分析

饒靖紅，陳萱

福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院產(chǎn)科，福建泉州 362000

先兆早產(chǎn)是指妊娠28~37 周時(shí)胎膜完整但是子宮不規(guī)律收縮等早產(chǎn)征兆，常見(jiàn)誘因包括孕婦子宮畸形、合并急慢性疾病等孕婦方面， 以及胎兒胎盤(pán)發(fā)育不良方面，一旦發(fā)展為早產(chǎn)，對(duì)胎兒及母體均會(huì)造成較大的傷害，還可能影響新生兒的存活率及生存質(zhì)量，需及時(shí)予以藥物治療[1]。 鹽酸利托君與阿托西班均有抑制子宮收縮的效果，但二者的藥理機(jī)制并不相同。 鹽酸利托君屬腎上腺素能β2 受體激動(dòng)劑，主要作用于子宮肌層并使其松弛[2]，但單獨(dú)使用鹽酸利托君治療可能存在藥量大、療程長(zhǎng)等負(fù)面作用；阿托西班則通過(guò)與子宮平滑肌細(xì)胞上宮縮素受體競(jìng)爭(zhēng)發(fā)揮抑制宮縮作用[3]，因二者治療早產(chǎn)的藥理機(jī)制并不相同， 在聯(lián)合用藥情況下能否更好地抑制宮縮、 減少母嬰不良結(jié)局還需探討， 現(xiàn)以2018 年 10 月—2019 年 12 月共計(jì) 102 例對(duì)象進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用臨床對(duì)照研究， 便利選取該院婦產(chǎn)科收治的102 例先兆早產(chǎn)患者作為研究對(duì)象， 以孕周為分組因素，采用分層隨機(jī)分組法，孕28~30 周有56 例，孕31~33 周有 34 例，孕 34~36 周 10 例，孕 37 周 2 例，再隨機(jī)分為觀察組（51 例）與對(duì)照組（51 例）。 觀察組年齡 24~38 歲，平均（28.37±3.54）歲；體質(zhì)量 48.67~78.34 kg，平均（57.63±4.98）kg；初產(chǎn)婦 31 例，經(jīng)產(chǎn)婦 20 例。 對(duì)照組年齡 23~37 歲，平均（28.71±3.26）歲；體質(zhì)量 47.56~78.92 kg，平均（56.92±5.83）kg，初產(chǎn)婦 26 例，經(jīng)產(chǎn)婦 25 例。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。且該項(xiàng)研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均為單胎妊娠，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育尚可；②入組年齡22~35 歲患者；③子宮持續(xù)收縮時(shí)間<30 s，且間隔時(shí)間至少為10 min，符合先兆早產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；④對(duì)該項(xiàng)研究知情同意患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并妊娠性疾病，包括妊娠期高血壓、糖尿病等患者；②出現(xiàn)胎膜早破、絨毛膜羊膜炎等疾病患者；③患者既往合并器官性疾病或傳染性疾病，影響患兒的預(yù)后；④尚未完整藥物干預(yù)的患者；⑤自行停藥或服用其他保健品的患者； ⑥臨床相關(guān)信息不全，可能影響統(tǒng)計(jì)分析的患者。

1.3 方法

對(duì)照組予以鹽酸利托君注射液 （國(guó)藥準(zhǔn)字H20093498，規(guī)格：5 mL:50 mg），取 100 mg 鹽酸利托君與5%葡萄糖500 mL 配置為0.2 mg/mL 的溶液，以靜脈滴注形式進(jìn)行藥物治療， 應(yīng)用中可根據(jù)患者宮縮情況選擇劑量，最高不超過(guò)0.35 mg/min。觀察組則聯(lián)合阿托西班（國(guó)藥準(zhǔn)字H20153257，規(guī)格：5 mL:37.5 mg 以阿托西班計(jì)），首次靜脈推注6.75 mg，再進(jìn)行靜脈注射的治療，以37.5 mg/5 mL 注射液+5%葡萄糖注射液180 mL，靜脈滴注。滴注速率前3 h 為24 mL/h， 后3 h 為8 mL/h，共輸注6 h，藥物干預(yù)期間，如患者自覺(jué)心動(dòng)過(guò)速、心率增快、胎兒心動(dòng)過(guò)速等，應(yīng)減慢滴速。

1.4 觀察指標(biāo)

干預(yù)前后，采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，抗凝處理后離心， 離心處理15 min， 低溫保存后以待使用，采用酶聯(lián)檢測(cè)法分析血清一氧化氮（NO）水平；采用放射免疫法檢測(cè)血清前列腺素E2 （prostaglandin E2，PGE2）水平。采用化學(xué)發(fā)光分析法檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor metalloproteinase，TIMP-1）表達(dá)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白介素-8（Interleukine-8，IL-8）。 統(tǒng)計(jì)兩組患者的藥物起效時(shí)間及延長(zhǎng)妊娠時(shí)間，并比較其孕母和胎兒的不良結(jié)局。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清相關(guān)因子表達(dá)水平比較

干預(yù)后， 兩組的血清 NO、PGE2、IL-8 水平較干預(yù)前均顯著下降，且觀察組各指標(biāo)均低于對(duì)照組；兩組的TIMP-1 較干預(yù)前明顯升高， 且觀察組TIMP-1 水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清相關(guān)因子表達(dá)水平比較（）

表1 兩組患者血清相關(guān)因子表達(dá)水平比較（）

注：干預(yù)后與對(duì)照組比較，1)P＜0.05；同組干預(yù)前比較，2)P＜0.05

組別 時(shí)間NO（μmol/L）PGE2（pg/mL）觀察組（n=51）對(duì)照組（n=51）干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后32.32±6.75(22.57±4.26)1)2)32.75±5.64(27.14±3.94)2)66.72±8.42(46.35±6.04)1)2)65.94±7.86(51.27±5.65)2)TIMP-1（pg/mL） IL-8（pg/mL）101.56±26.57(133.75±22.46)1)2)103.34±27.85(124.63±21.79)2)185.46±32.74(63.47±8.44)1)2)186.91±33.68(106.35±12.49)1)2)

2.2 兩組患者宮縮抑制效果比較

觀察組的藥物起效時(shí)間、 延長(zhǎng)妊娠時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者宮縮抑制效果比較（）

表2 兩組患者宮縮抑制效果比較（）

組別 藥物起效時(shí)間（h） 延長(zhǎng)妊娠時(shí)間（d）觀察組（n=51）對(duì)照組（n=51）t 值P 值2.85±0.52 6.86±0.74 31.663<0.001 28.87±3.52 20.57±2.78 13.215<0.001

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

聯(lián)合用藥情況下， 觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.4 兩組胎兒分娩結(jié)局比較

兩組胎兒分娩結(jié)局中，低體重兒、胎兒丟失及新生兒窒息、早產(chǎn)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組胎兒分娩結(jié)局比較[n(%)]

3 討論

先兆早產(chǎn)仍是圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)面臨的一大難題， 據(jù)相關(guān)報(bào)告顯示，以上海地區(qū)住院早產(chǎn)兒496 例為例，其早產(chǎn)兒新生兒期最常見(jiàn)的疾病類(lèi)型包括窒息、肺炎、呼吸暫停、高膽紅素血癥等，對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育有一定的影響[4-5]；另外，全球范圍內(nèi)，每年約有1 300 萬(wàn)例的新生兒為早產(chǎn)兒， 是導(dǎo)致非先天性畸形單胎新生兒死亡的重要因素，而早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)發(fā)育同足月兒存在較大區(qū)別，總體呈現(xiàn)為機(jī)體免疫力不足、各器官系統(tǒng)發(fā)育不全，甚至影響后天的生長(zhǎng)發(fā)育[6-7]。 目前臨床已有足夠證據(jù)顯示，隨著孕周的增加， 與早產(chǎn)相關(guān)的病死率和發(fā)病率明顯降低，尤其是孕晚期患兒，每延遲1 d 出生，其生存率可提高3%，因此盡量延長(zhǎng)妊娠時(shí)間預(yù)防早產(chǎn)，對(duì)新生兒及其家庭、社會(huì)均有著重要意義[8-9]。

因血清PGE2 具有促宮頸成熟和引產(chǎn)的作用，也是一種前列腺素，其水平變化能反映先兆早產(chǎn)進(jìn)展情況[10]；血清NO 升高一般見(jiàn)于感染性疾病， 也可能受外源性NO 的影響，在早產(chǎn)發(fā)生時(shí)，宮腔壓力增加，宮壁及子宮下段容易受到機(jī)械性擴(kuò)張表現(xiàn)為內(nèi)皮素、 炎性因子生成等，NO 水平升高[11-12]。 此外，該研究同時(shí)觀察 TIMP-1、IL-8 水平變化。IL-8 屬于白介素家族中一個(gè)員，是白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞相互作用下形成的淋巴因子， 在造血和免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)中均發(fā)揮重要作用[13]，就IL-8 的生理作用而言，能夠與其特異性受體結(jié)合而發(fā)生作用，并參與女性的排卵、黃體形成、子宮內(nèi)膜蛻變及胚胎著床等系列生理過(guò)程[14]，隨著研究的進(jìn)展，人們還發(fā)現(xiàn)IL-8 與部分生殖病理有關(guān)，如自然流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥等。因此觀察IL-8 水平的變化有助于監(jiān)測(cè)患者早產(chǎn)發(fā)生情況[15]。 TIMP-1 則是一種內(nèi)源性內(nèi)分泌蛋白[16]，在妊娠過(guò)程中， 胎膜的基質(zhì)金屬蛋白及其酶組織抑制物均處于動(dòng)態(tài)平衡中，一旦失衡，胎膜及宮頸細(xì)胞外基質(zhì)降解方向發(fā)展就會(huì)導(dǎo)致孕婦胎膜張力減弱甚至破裂， 從而誘發(fā)孕婦早產(chǎn)[17]。該研究中通過(guò)監(jiān)測(cè)上述血清相關(guān)指標(biāo)有助于評(píng)估先兆早產(chǎn)的發(fā)展情況， 并結(jié)合臨床表現(xiàn)為用藥方案提供參考。

該研究中對(duì)照組采用鹽酸利托君， 血清IL-8 水平均顯著下降，TIMP-1 水平則顯著升高， 其不良反應(yīng)發(fā)生率為15.69%，低于觀察組5.88%，且血清指標(biāo)TIMP-1 和IL-8 水平（治療后）則顯著低于對(duì)照組，與王煥萍等[18]的主要研究結(jié)果類(lèi)似，該項(xiàng)研究中聯(lián)合治療組患者的IL-8 水平同樣低于對(duì)照組，TIMP-1 高于對(duì)照組，且該組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，但對(duì)照組發(fā)生率為6.67%，結(jié)果類(lèi)似， 但該研究對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率略高于王煥萍等人研究，分析原因可能是樣本量較小所致。 但總體上仍能說(shuō)明利托君抑制宮縮的效果， 同時(shí)也表明聯(lián)合用藥的效果更佳， 其產(chǎn)生不良反應(yīng)的關(guān)系可能鹽酸利托君和β2 交感神經(jīng)作用有關(guān)，在靜脈滴注時(shí)需關(guān)注孕婦的血壓、脈搏及胎兒心跳速率等，以免胎兒情況惡化。另外， 如考慮孕婦應(yīng)用該藥物后可能會(huì)發(fā)生絨毛膜羊膜炎，用藥時(shí)需謹(jǐn)慎；在使用時(shí)應(yīng)避免皮質(zhì)類(lèi)激素同時(shí)使用，可能導(dǎo)致肺水腫，但該研究及其他相關(guān)研究中尚未出現(xiàn)此類(lèi)報(bào)道，臨床醫(yī)師用藥治療時(shí)需謹(jǐn)慎。 另外，關(guān)于研究中另外兩項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)的NO、PGE2 水平變化同何敏等[19]的研究相似，經(jīng)相應(yīng)干預(yù)后觀察組NO 水平（24.18±3.02）μmol/L，PGE2 為（43.61±5.44）pg/mL，其延長(zhǎng)妊娠時(shí)間指標(biāo)中，觀察組為（27.61±4.60）d，該研究中觀察組分別為（22.57±4.26）μmol/L、（46.35±6.04）pg/mL、（28.87±3.52）d；為結(jié)果相似，證實(shí)該次研究數(shù)據(jù)可靠，并再次證實(shí)聯(lián)合用藥下的宮縮抑制效果。 從藥理機(jī)制作用出發(fā)， 隨著妊娠周期的增加， 胎兒逐漸成熟情況下，其丘腦-垂體-腎上腺軸的功能之間脫離母體控制，增加雌激素的生成， 激活的蛻膜產(chǎn)生IL-8 刺激自宮頸成熟、子宮收縮，但多種炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加加強(qiáng)前列腺素作用而誘發(fā)分娩； 再予以阿托西班聯(lián)合鹽酸利托君治療， 加強(qiáng)抑制宮縮效果， 并通過(guò)調(diào)控血清中TIMP-1、IL-8 水平達(dá)到控制早產(chǎn)目的。阿托西班作為一種合成的肽類(lèi)物質(zhì)， 在人發(fā)生早產(chǎn)時(shí)使用該藥后子宮很快發(fā)生松弛， 隨著研究學(xué)者們不斷深入研究阿托西班， 發(fā)現(xiàn)阿托西班在48 h 內(nèi)的抑制宮縮率有效率至少為70%，通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)肌質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+的釋放繼而阻斷Ca2+內(nèi)流， 同時(shí)抑制宮縮素誘導(dǎo)的前列腺素F2α 產(chǎn)生，從而發(fā)揮抑制宮縮的作用，且聯(lián)合用藥情況下，阿托西班是特異性作用于子宮， 對(duì)其他器官并不產(chǎn)生作用，并未產(chǎn)生過(guò)多的不良反應(yīng)。

但該研究仍有一個(gè)較重要的發(fā)現(xiàn)， 分析胎兒的分娩結(jié)局可發(fā)現(xiàn)，仍有49.02%的胎兒發(fā)生早產(chǎn)，33.33%胎兒為低體重胎兒，提示臨床，僅使用利托君進(jìn)行保胎治療，效果可能有限。 觀察組聯(lián)合用藥情況下，阿托西班作為一類(lèi)合成肽類(lèi)物質(zhì)，與縮宮素競(jìng)爭(zhēng)縮宮素受體，阻礙縮宮素對(duì)子宮的收縮作用，加強(qiáng)抑制宮縮的作用，觀察組患者各種胎兒不良結(jié)局發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但未計(jì)算總發(fā)生率，其結(jié)論還需后期再次研究證明。

綜上所述， 鹽酸利托君可有效改善先兆早產(chǎn)患者宮縮，但聯(lián)合阿托西班可提高保胎效果，顯著延長(zhǎng)妊娠時(shí)間， 且未增加不良反應(yīng)， 并降低胎兒不良結(jié)局發(fā)生率，保胎效果較好。