基于陰疽理論治愈肺泡蛋白沉積癥1例?

宋圓英， 胡馨予， 李露露， 盧 云

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 成都 610075)

肺泡蛋白沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)是一類以肺泡及終末呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)異常沉積肺泡表面活性物質(zhì)(90%脂質(zhì)及10%蛋白組成[1，2])為特征的間質(zhì)性肺疾病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，進(jìn)行性呼吸困難、咳嗽、咳痰是最常見的癥狀[3]，且該病起病隱匿，患病率低，故誤診、漏診率較高。PAP可發(fā)生于各年齡段，多發(fā)于30～50歲的男性吸煙者[4]。目前國內(nèi)外西醫(yī)治療PAP的主要有效手段為全肺灌洗(WLL)、吸入/皮下GM-CSF，但多數(shù)患者只能改善癥狀不能治愈疾病。且無論是WLL 或GM-CSF治療，關(guān)于具體適應(yīng)癥、具體操作、劑量等都還未形成標(biāo)準(zhǔn)的臨床指南或共識(shí)，故PAP治療亟待更多的研究。

陰疽是一類以虛寒證為主的陰性瘡瘍疾病總稱，以寒、虛、痰、瘀為主要臨床表現(xiàn)[5]，病因主要是陽虛或氣血不足，病機(jī)則為寒痰凝結(jié)，氣血瘀滯，痹阻于筋骨、肌肉、臟腑，其病程長，病情纏綿難愈?，F(xiàn)代醫(yī)家基于對(duì)陰疽理論的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)以及“異病同治”的臨證準(zhǔn)則，凡一切以寒、虛、痰、瘀為主要臨床表現(xiàn)，辨證屬寒痰凝結(jié)、氣血瘀滯的疾病皆可從陰疽論治，如呼吸、腫瘤、乳腺、骨科、皮膚、風(fēng)濕免疫等各類疾病[5，6]。我們據(jù)此理論治療肺泡蛋白沉積癥1例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者男性，46歲，2013年10月曾因反復(fù)咳嗽、咳痰3+月就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院。患者主訴咳嗽、咳黃白色黏痰，活動(dòng)后氣促，左下側(cè)胸部脹悶，全身乏力。既往體健，有乙肝(小三陽)病史，吸煙20+年，每日20支。查體示雙肺呼吸音粗，左下肺聞及少量濕羅音。2013年7月于華西醫(yī)院行胸部CT示，左肺上葉及下葉磨玻璃樣影，伴輕度支氣管擴(kuò)張，與舊片對(duì)比部分病灶吸收，縱隔淋巴結(jié)增大，心包少量積液。入院檢查行纖維支氣管鏡檢查及肺泡灌洗，病理報(bào)告示<左上葉舌支開口>黏膜慢性炎，平滑肌增生，未見腫瘤及結(jié)核，PAS及AB染色均陽性蛋白樣物，符合肺泡蛋白沉積癥的病理學(xué)改變。診斷肺泡蛋白沉積癥(由于患者關(guān)于接觸粉塵等病史自訴不清，且血清GM-CSF抗體檢測尚未廣泛普及，故不能明確診斷PAP類型)，給予GM-CSF皮下注射、霧化吸入、抗感染治療，好轉(zhuǎn)后出院。診斷為PAP后1+年以來，患者咳嗽進(jìn)行性加重，咳乳白色痰液，下午、夜間加重，伴口唇發(fā)紺、陣發(fā)性呼吸困難。2015年4月9日患者來我院就診：入院癥見嗆咳，咳乳白色痰，痰如橡皮韌性大，彈性好，呈海石花樣鑄形痰液。陣發(fā)性呼吸困難，下午、夜間加重，臥位明顯，伴口唇紫紺，畏寒肢冷，左側(cè)胸悶，乏力，舌淡紅，苔白厚滑，脈沉緩無力。2015年1月27日復(fù)診：胸部CT示左肺磨玻璃密度影，與舊片對(duì)比病灶明顯增加。西醫(yī)診斷PAP，中醫(yī)診斷肺陰疽，辨證屬陽氣內(nèi)虛，痰瘀交阻，治宜溫陽內(nèi)托，活血除痰。方劑以陽和湯合透膿散加味，送服控涎丹。處方：麻黃20 g，熟地黃30 g，制南星20 g，炮附片30 g(先煎1 h)，炮姜20 g，川芎30 g，紅花15 g，生黃芪30 g，皂角刺30 g，法半夏20 g，土鱉蟲20 g，炮甲珠10 g(沖服)，巴戟天20 g，鹿角30 g，炙甘草15 g，3劑水煎服，每2 d 1劑飯后服，每日3次，每次150 mL。控涎丹：甘遂、大戟、白芥子等分為末，煉蜜為丸，每丸1 g，每日晨起飯后姜湯送服1丸，此方峻猛有毒，對(duì)肝功損害較大，密切關(guān)注肝功能3劑后患者咳嗽、胸悶減輕，痰量減少，繼續(xù)予以原方治療。

2個(gè)月后患者咳嗽、咯痰明顯好轉(zhuǎn)，但全身乏力加重，立即檢查肝功，轉(zhuǎn)氨酶稍升高，且患者其余癥狀控制良好，故停服控涎丹，繼續(xù)給予湯藥治療。

2015 年 7 月 17日就診：患者咳嗽明顯減輕，痰液量明顯減少，1周咳乳白色痰液 2～3 次，呼吸困難減輕，無胸悶乏力，復(fù)查胸部 CT示左肺磨玻璃密度影，與舊片對(duì)比病灶明顯吸收。效不更方，繼續(xù)給予湯藥治療，每月門診隨訪，定期復(fù)查。

2016年1月29日就診：患者癥狀明顯減輕，偶有咳痰，無呼吸困難，復(fù)查胸部CT示左肺磨玻璃密度影，雙肺散在小結(jié)節(jié)，與2015年7月17日舊片對(duì)比病灶增加。繼續(xù)給予前方湯藥治療，定期復(fù)查，密切關(guān)注病情變化。

2017年1月16日就診：患者病情平穩(wěn)，偶有咳痰，復(fù)查CT示左肺磨玻璃密度影，雙肺散在小結(jié)節(jié)，與2016年1月29日舊片對(duì)比病灶范圍縮小，繼續(xù)給予湯藥治療。

2018年4月7日就診：患者臨床癥狀輕微，復(fù)查CT示左肺及右肺上葉磨玻璃密度影，以左肺下葉為著；雙肺散在小結(jié)節(jié)，與2017年1月16舊片對(duì)比雙肺磨玻璃影明顯增多，其余無明顯變化，繼續(xù)給予湯藥治療。

2020年3月25日就診：患者無咳嗽咳痰，無胸悶呼吸困難等不適，復(fù)查胸部CT示左肺上葉及雙肺下葉少許炎癥。與2018年4月7日CT片對(duì)比雙肺大片磨玻璃影已吸收，病灶已吸收說明患者已治愈。

圖1 2015年1月27日中醫(yī)治療前胸部CT檢查示：左肺磨玻璃密度影

圖2 2015年7月17日中醫(yī)治療后胸部CT檢查示：病灶明顯吸收

圖3 2017年1月16日胸部CT檢查示：病灶范圍縮小

圖4 2020年3月25日胸部CT檢查示：雙肺大片磨玻璃影已吸收

2 討論

筆者基于中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索出數(shù)據(jù)庫中除去重復(fù)報(bào)道采用中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療 PAP 文獻(xiàn)共11篇，其中10例患者中醫(yī)辨證皆與痰濁相關(guān)，治療均從痰論治，用藥上每例處方均有活血藥與除痰藥[7-16]，其余1例因患者咳痰少，以胸悶脹不適、活動(dòng)后氣促為主，處于疾病早期，故治療從氣虛瘀毒論治[17]，說明基于對(duì)PAP的中醫(yī)普遍共識(shí)，此病與痰濁密切相關(guān)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查從CT表現(xiàn)和纖維支氣管鏡鏡下所見，可見磷脂蛋白樣物質(zhì)堆積、填充在肺泡腔及終末呼吸性細(xì)支氣管，即中醫(yī)內(nèi)生“濁邪”，造成肺部氣血運(yùn)行閉阻，而肺灌洗液為乳液或淡黃色黏稠液體，符合中醫(yī)“痰濁”范疇，且痰阻肺中經(jīng)絡(luò)，則氣血運(yùn)行不暢，血停為瘀，痰瘀互結(jié)，陰邪內(nèi)生，病久陽氣虧虛，寒化凝結(jié)發(fā)為本病。痰濁必由陽虧，瘀血必兼氣滯，瘀血痰濁與陽虛氣滯互為因果，故PAP病機(jī)為陽氣虧虛，陰痰內(nèi)生，氣血瘀滯，痹阻于肺，辨證為陽氣內(nèi)虛，痰瘀交阻。

陰疽是一類以虛寒證為主的陰性瘡瘍疾病的總稱，病因主要是陽虛或氣血不足，病機(jī)則為寒痰凝結(jié)，氣血瘀滯，痹阻于筋骨、肌肉、臟腑，所以該病病機(jī)亦符合中醫(yī)“陰疽”范疇?！吨T病源候論》云:“夫疽者，五臟不調(diào)所生也。[18]”《扁鵲心書》云: “(陰疽) 疽瘡本于腎虛，為陰所著，寒邪滯經(jīng)……其法必大補(bǔ)腎氣，壯陽消陰，土得陽氣，自生肌肉，則元?dú)庵芰鞑磺止撬枰?。[19]”對(duì)陰疽的認(rèn)識(shí)，最具代表性的是清代醫(yī)家王維德，其言“癰有火毒之滯，疽有寒痰之凝”[20]，還創(chuàng)造了一系列治療陰疽的經(jīng)典方劑，如陽和湯、小金丹、犀黃丸等?！鞍俨《嘤商底魉睢薄肮植《嗵怠保禑o處不在，故陰疽無處不生，流注于全身，且與血瘀寒凝、痰凝氣阻有關(guān)，治療中以祛痰化瘀通絡(luò)為主，兼用補(bǔ)托。

治療上，PAP患者病情不斷加重的原因在于肺泡內(nèi)蛋白樣物質(zhì)的持續(xù)積聚與清除障礙，因此治療PAP的關(guān)鍵在于促進(jìn)痰液排出，保持呼吸道通暢，恢復(fù)肺通調(diào)水道功能。因其痰黏稠如橡膠不易咯出，故本病也符合中醫(yī)“頑痰”“老痰”“膠痰”范疇。痰為陰邪非溫不化，陰疽治療以消為貴，故治療宜溫陽內(nèi)托，活血除痰，即中醫(yī)“扶正祛邪”理論，選方陽和湯合透膿散加味，送服控涎丹。陽和湯出自《外科證治全生集》，功效溫陽補(bǔ)血，散寒通滯，是治療陰疽的代表方劑。本方中麻黃、炮姜溫化寒痰，導(dǎo)邪外出；熟地黃滋補(bǔ)陰血，使陽氣生化有源，易鹿角膠為鹿角，取其補(bǔ)腎壯陽消陰之功效。透膿散出自《外科正宗》，功效托里透毒，主治癰疽諸毒，內(nèi)膿已成，不穿破者，服之即破。痰飲之邪壅聚于肺，如肺之陰疽，透膿散促進(jìn)痰液排出。方中黃芪益氣升陽，托毒外泄，川芎活血通絡(luò)，穿山甲、皂刺通絡(luò)化痰透膿?？叵训こ鲎浴度驑O一病證方論》，功效攻逐痰飲?！侗静菥V目》言：“控涎丹乃治痰之本……唯善用者能收奇功也。[21]”甘遂、大戟皆為攻逐痰飲之專藥，白芥子溫肺豁痰，利氣散結(jié)，通絡(luò)止痛，善祛皮里膜外之痰氣，三藥合用專治伏于胸膈上下之痰飲。土鱉蟲、紅花活血破血；制南星專治頑痰咳嗽；炮附片、巴戟天佐助陽和湯、透膿散溫陽化痰、托里通滯。

另外，在運(yùn)用陽和湯合透膿散加味治療PAP過程中，方中含附片、半夏屬中藥十八反配伍禁忌范疇，且半夏、附片用量較大，但中藥十八反的臨床應(yīng)用早在漢·張仲景的《傷寒論》和《金匱要略》中就有記載，歷代醫(yī)籍、醫(yī)案醫(yī)話、文獻(xiàn)報(bào)道以及臨床實(shí)踐中,十八反藥對(duì)的配伍應(yīng)用也從未停止過。在古代醫(yī)案和現(xiàn)代名醫(yī)的手中,常用以治療危重病證和疑難雜病，亦有學(xué)者通過相關(guān)研究證實(shí)，個(gè)別十八反藥對(duì)配伍具有一定的合理性和科學(xué)性[22-25]。有調(diào)查表明,附子與半夏的配伍使用幾乎占反藥同方配伍的一半[26], 而二者臨床配伍的使用最早見于《金匱要略·腹?jié)M寒疝宿食病脈證治》：“腹中寒氣,雷鳴切痛,胸脅逆滿,嘔吐,附子粳米湯主之”[27]。1項(xiàng)關(guān)于含附子-半夏溫陽化痰湯對(duì)多囊卵巢綜合征(PCOS)大鼠的毒性研究中，分別對(duì)正常大鼠給予溫陽化痰湯干預(yù)，對(duì)PCOS模型大鼠給予溫陽化痰湯或附子-半夏合煎液干預(yù),給藥4周后檢測各組大鼠肝腎功，觀察主要臟器心臟、肝臟和腎臟的形態(tài)學(xué)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，附子-半夏反藥組合可嚴(yán)重?fù)p傷PCOS大鼠的臟器組織,但在復(fù)方中經(jīng)配伍后對(duì)臟器的損害程度明顯減弱；溫陽化痰湯對(duì)正常大鼠的臟器組織可造成明顯損傷,但可緩解PCOS大鼠各臟器組織的病理變化;組織病理學(xué)的結(jié)果與血液生化指標(biāo)的檢測結(jié)果基本一致，說明中藥毒性在生理和病理狀態(tài)下的動(dòng)物中表現(xiàn)出較大差異,且附子-半夏同用在復(fù)方中經(jīng)配伍后其毒性會(huì)降低，經(jīng)合理炮制煎煮也可減輕毒性[28]?？叵训るm有毒但用量小、時(shí)間短，本例治療期間時(shí)刻監(jiān)測患者臨床癥狀、肝功情況，且患者屬于中年人且體格壯實(shí)，故使用陽和湯合透膿散加味并送服控涎丹治療PAP，效果顯著且未對(duì)病人造成明顯毒副作用。正如明代著名醫(yī)家張景岳在注釋《素問·六元正紀(jì)大論篇》中提到“有病則病受之”[29]，無論是附子-半夏相反配伍，還是使用有毒之控涎丹，藥對(duì)其證不僅無毒性反應(yīng)且反有奇效。歷代善醫(yī)者均有使用毒藥、反藥組方治療疑難雜癥、沉疴痼疾的先例，如果囿于“十八反”“毒藥”禁忌,必然顧此失彼,貽誤病情。

3 小結(jié)

PAP病情變化復(fù)雜，可自行緩解或因進(jìn)行性呼吸衰竭或感染而死亡。雖然早期的隊(duì)列觀察顯示，25%～30%的患者會(huì)自發(fā)緩解，但最近的研究只觀察到7%～8%的患者會(huì)自行緩解[4,30，31]。目前尚無已知的可靠臨床特征可以預(yù)測哪些患者會(huì)有自發(fā)緩解，且西醫(yī)缺乏有效的治療方式。雖然使用陽和湯合透膿散送服控涎丹僅治愈1例PAP患者，且用藥含有毒、配伍禁忌之品，但在臨證思維膽大心細(xì)，藥對(duì)其證，傳承創(chuàng)新，西學(xué)中用，治療以從痰濁瘀血論治為基礎(chǔ)，再根據(jù)患者個(gè)人體質(zhì)辨識(shí)陽虛、痰濁和瘀血的偏重，隨證加減，由此可見此方有進(jìn)一步深入研究價(jià)值。