西妥昔單抗治療老年k-RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床分析

譚 琴 任順安 周仁貴▲

1.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院血液腫瘤科，江蘇無錫 214000；2.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇無錫 214000

結(jié)直腸癌早期癥狀隱匿，30%左右患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，50%左右患者終將進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）[1-3]。k-RAS野生型mCRC 是臨床常見類型[4]，臨床針對(duì)k-RAS野生型mCRC患者的常規(guī)化療方案是以伊立替康、氟尿嘧啶等為主的聯(lián)合化療方案，但是聯(lián)合用藥的有效率不甚理想[5-7]。西妥昔單抗是一種免疫球蛋白G1型單克隆抗體，可與機(jī)體表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）特異性結(jié)合，發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。多項(xiàng)研究顯示[9-10]，將西妥昔單抗用于一線、二線抗腫瘤治療中可明顯提高治療有效率。西妥昔單抗治療老年k-RAS野生型mCRC 療效是否顯著，尚不明確，故本研究特嘗試通過分組對(duì)照探討上述問題，報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院2015 年10 月至2019 年10 月收治的68例老年k-RAS野生型mCRC患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（34例）、對(duì)照組（34例）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，患者知情且同意配合本研究。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2014 年《中國早期結(jié)直腸癌篩查及內(nèi)鏡診治指南》[11]中關(guān)于CRC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且通過影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查證實(shí)為mCRC；②通過對(duì)k-RAS 基因檢測（12、13、61 位點(diǎn)）證實(shí)為野生型；③預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；④年齡＞60歲；⑤卡氏功能狀態(tài)評(píng)分＞60 分；⑥病灶可測量；⑦首次采用本研究藥物治療且治療≥3 個(gè)周期；⑨自愿簽署研究同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他惡性腫瘤；②伴有血液系統(tǒng)疾病者、局部或全身感染；③重要臟器功能障礙、免疫功能缺陷；④伴有嚴(yán)重內(nèi)科合并癥；⑤既往有藥物濫用史、合并其他抗腫瘤治療；⑥對(duì)治療藥物過敏；⑦依從性差。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①治療過程中死亡；②自行終止治療。

1.2 方法

①對(duì)照組患者采用常規(guī)化療：d1 靜脈滴注伊立替康（成都瀾綺制藥有限公司，批號(hào)：100767-201303）180 mg/m2；d1～d2 靜脈滴注亞葉酸鈣（安徽省先鋒制藥有限公司，批號(hào)：100252-201409）200 mg/m2；d1～d2靜脈注射5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批號(hào)：050411）200 mg/m2，600 mg/m2持續(xù)泵入48 h；2 周為1 個(gè)治療周期。②研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上另給予西妥昔單抗（德國勃林格殷格翰藥業(yè)公司），首次輸注400 mg/m2，輸注時(shí)間為2 h，之后1 次/周，每次250 mg/m2，或每2 周1 次，每次500 mg/m2，2～3 周為1 個(gè)療程。兩組均持續(xù)治療12 周后評(píng)價(jià)治療效果。

1.3 觀察指標(biāo)

①療效，參照世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版[12]，治療后（持續(xù)治療12 周后）評(píng)價(jià)抗腫瘤療效，包括完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失、部分緩解（PR）：腫瘤大小減少50%以上、疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤大小減少≤50%或增加＜15%、疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤大小增加25%以上或出現(xiàn)新病灶。臨床控制率＝（CR＋PR＋SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤標(biāo)志物，患者治療前后空腹抽取靜脈血液，離心分離（以3000 r/min 速度離心10 min，離心半徑12 cm），收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法試驗(yàn)測定血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）199水平，試劑盒（批號(hào)分別為：480219，42292）均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。③安全性，參照美國國立腫瘤研究所抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[13]，統(tǒng)計(jì)治療期間的手足綜合征、骨髓抑制、肝功能損傷、消化道反應(yīng)等情況，不良反應(yīng)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，等級(jí)越高越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床控制率比較

研究組臨床控制率高于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床控制率比較[例（%）]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療前兩組CEA、CA199 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），治療后兩組CEA、CA199 較治療前均降低，且研究組低于對(duì)照組（均P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）

注：CEA：癌胚抗原；CA199：糖類抗原199

2.3 兩組安全性比較

兩組痤瘡樣皮疹、骨髓抑制、肝功能損傷、消化道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組均未見因不良反應(yīng)而停藥者。見表4。

表4 兩組安全性比較[例（%）]

3 討論

西妥昔單抗可通過特異性與腫瘤細(xì)胞表面EGFR 結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)EGFR 介導(dǎo)的信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化，實(shí)現(xiàn)抗癌效果[14-18]。老年k-RAS野生型mCRC患者年齡偏大，多合并基礎(chǔ)疾病，且身體組織各項(xiàng)機(jī)能減弱，西妥昔單抗治療老年k-RAS野生型mCRC 效果是否顯著，仍需進(jìn)一步探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)老年k-RAS野生型mCRC患者實(shí)施西妥昔單抗治療可明顯增強(qiáng)近期抗腫瘤療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

CEA 在健康人群體內(nèi)含量低，成人惡性腫瘤細(xì)胞則會(huì)重新合成CEA，在多種癌癥患者中過度表達(dá)[19-23]。CA199 主要存于胃腸組織中，機(jī)體發(fā)生惡性腫瘤病變時(shí)CA199 分泌亢進(jìn)，經(jīng)腫瘤血管進(jìn)入血液，是消化道惡性腫瘤的重要標(biāo)志物之一[24-25]。近年來，分子靶向治療藥物的出現(xiàn)為腫瘤患者的治療提供新的思路，西妥昔單抗是作用于機(jī)體EGFR的分子靶向治療藥物，可與機(jī)體EGFR 特異性結(jié)合，進(jìn)而抑制機(jī)體EGFR 細(xì)胞內(nèi)段酪氨酸激活酶活性，阻斷腫瘤增殖信號(hào)傳遞，降低并抑制腫瘤血管的生成及腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，使人體腫瘤細(xì)胞加速凋亡，達(dá)到阻礙實(shí)體瘤生長、轉(zhuǎn)移的效果，起到增強(qiáng)抗腫瘤療效、降低腫瘤標(biāo)志物合成的作用[26-27]。通過阻斷腫瘤患者的EGFR 可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，降低CEA 含量[28]。Kong 等[29]對(duì)mCRC患者實(shí)施西妥昔單抗治療，疾病控制率達(dá)90%以上，本研究的91.18%臨床控制率與其接近。

綜上，對(duì)老年k-RAS野生型mCRC患者實(shí)施西妥昔單抗治療可明顯增強(qiáng)抗腫瘤療效，降低瘤標(biāo)志物水平，且耐受性良好。后期可開展多中心大樣本試驗(yàn)，并延長觀察時(shí)間驗(yàn)證本研究結(jié)果。