0.01%阿托品滴眼液延緩不同程度近視的療效及安全性

李雙蓮，鄧 燕，熊偉偉，殷小龍

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒童眼科，南昌 330006)

近視是學(xué)齡兒童視力損害的重要原因之一。最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全世界近視患病率已超過25%，并在持續(xù)增長，據(jù)估計到2050年將上升至49.7%。其中，新加坡、中國香港、中國大陸等亞洲地區(qū)近視患病率增加尤其顯著[1]，我國調(diào)查結(jié)果顯示2018年兒童青少年總體近視率高達53.6%[2]。由于兒童青少年在不斷發(fā)育，隨著年齡增加眼軸也不斷伸長，近視容易發(fā)展為高度近視甚至病理性近視，導(dǎo)致玻璃體、視網(wǎng)膜和黃斑脈絡(luò)膜等出現(xiàn)病理性改變[3-4]。如何科學(xué)、有效預(yù)防和控制兒童青少年近視的發(fā)生發(fā)展，已成為當(dāng)前一個公共衛(wèi)生問題，也是醫(yī)學(xué)和教育體系共同面臨的一項艱巨任務(wù)。針對兒童青少年近視防控，目前有效的方法包括：增加戶外活動時間、藥物(主要為阿托品滴眼液)、角膜塑形鏡或周邊離焦眼鏡等[5]。大量對比性研究[6-12]顯示，不同濃度的阿托品滴眼液都能有效控制近視度數(shù)和眼軸增加，而本研究通過前瞻性對照實驗，觀察不同程度近視的兒童使用0.01%低濃度阿托品滴眼液2年的臨床療效，并評估與阿托品相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)散瞳檢影顯示為近視性屈光不正，近視等效屈光度(spherical equivalent，SE)≤-0.25 D，且散光≤2.00 D；2)年齡4～16歲；3)能按照醫(yī)囑用藥，積極配合者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)眼位、眼球運動檢查排除斜視、眼球震顫，裂隙燈檢查排除眼部急性炎癥、圓錐角膜、白內(nèi)障等眼前節(jié)病變，眼底檢查排除黃斑、視網(wǎng)膜等眼底病變；2)合并神經(jīng)、精神異?；蚣韧邪d癇發(fā)作史者；3)正在或曾經(jīng)使用角膜塑形鏡或其他延緩近視加深等方法者。

1.2 分組

選取2017年11月至2018年9月在南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒童眼科門診就診的兒童青少年病例120例。按患兒及監(jiān)護人意愿分為0.01%阿托品組(研究組)及對照組各60例，參考兒童屈光矯正專家共識(2017年)對近視的分類[13]，研究組與對照組分別分為低度近視組(SE≥-3.00 D)、中度近視組(SE-3.00～-6.00 D)和高度近視組(SE<-6.0 D)3個亞組，每組各20例。本研究遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，均獲得患兒本人的知情同意，并由監(jiān)護人簽署阿托品滴眼液使用知情同意書。

1.3 治療方法

對照組白天配戴足矯單焦框架眼鏡；研究組在對照組基礎(chǔ)上，同時每晚睡前雙眼給予0.01%阿托品滴眼液。0.01%阿托品滴眼液配制：把0.1%硫酸阿托品注射液用玻璃酸鈉滴眼液按比例稀釋成0.01% 阿托品滴眼液，低溫保存，保質(zhì)期為1月。

1.4 觀察指標(biāo)

判斷近視進展的臨床指標(biāo)：1)近視屈光度(SE)：睫狀肌麻痹后行視網(wǎng)膜帶狀檢影驗光，后主覺驗光復(fù)驗，所得數(shù)值換算成等效球鏡(SE)=球鏡值+1/2柱鏡值；2)眼軸長度(AL)：IOL-Master光學(xué)生物測量儀(德國Zeiss)測量，雙眼各眼測量5次，取平均值。對所得的臨床數(shù)據(jù)，均取右眼進行分析。

隨訪過程中通過問卷調(diào)查表，評估0.01%阿托品滴眼液的安全性：1)有無局部癥狀：如畏光、視近模糊、眼紅或干眼等，若有則記錄癥狀持續(xù)及消失時間；2)有無全身不適：如口干、心率增快或顏面及身體潮紅發(fā)熱等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

研究組脫落5例，其中過敏1例、外斜視1例、眼壓升高2例，視近模糊持續(xù)時間長影響正常學(xué)習(xí)和生活1例。對照組60例均完成隨訪。2組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，2組輕度、中度、重度患者基線資料比較，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 研究組與對照組不同程度近視患者基線資料比較

2.2 SE、AL的比較

用藥前，2組的低度、中度、重度近視患者SE及AL比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。用藥2年后，研究組低度、中度、重度近視患者SE增加量、AL增加量均低于對照組(P<0.001)。見表2。

2.3 研究組低度、中度、高度近視患者用藥前后SE、AL變化

隨訪2年，SE增加量在中度與低度、高度與中度、高度與低度近視組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，AL增加量在中度與低度近視組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而在高度與低度、高度與中度近視組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 2組不同程度近視患兒用藥前后SE、AL的變化

2.4 研究組安全性評估

研究組所有受試者均未出現(xiàn)口干、心率增快、顏面及身體潮紅發(fā)熱等全身不適。畏光、視近困難的發(fā)生分別為7例(12.7%)、4例(7.2%)，在用藥一段時間后逐漸消失，只有1例(1.8%)患兒因視近困難長時間持續(xù)影響日常生活和學(xué)習(xí)而終止用藥。隨訪中出現(xiàn)過敏1例(1.8%)、外斜視1例(1.8%)、眼壓升高2例(3.6%)，在停止用藥后均恢復(fù)至正常。

3 討論

如何有效預(yù)防及控制近視屈光度增加、阻止近視眼軸過快增長，一直是國內(nèi)外眼科研究人員關(guān)注的焦點。目前廣泛研究且證明長期應(yīng)用阿托品能有效控制近視加深，關(guān)于其控制近視進展的作用機制，可能的理論主要有3種：1)阿托品通過非調(diào)節(jié)機制，作用于視網(wǎng)膜或鞏膜上毒蕈堿受體(主要為M1/M4亞型)而抑制眼軸增長；2)阿托品作用于鞏膜成纖維細胞，鞏膜神經(jīng)纖維層增厚使鞏膜重塑而限制眼球伸長；3)阿托品影響多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進而抑制視網(wǎng)膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，眼軸增長減緩[5,7]。目前多數(shù)研究證實，不同劑量的低阿托品滴眼液對控制近視進展均有益，而對不同程度的近視應(yīng)用低濃度阿托品滴眼液的有效性，少有文獻報道。有學(xué)者[14]提出，阿托品滴眼液對低中度近視兒童的延緩效果好于高度近視兒童，并推測可能是因為高度近視鞏膜組織形態(tài)和生物力學(xué)的改變。本研究旨在評估低度、中度、高度近視兒童應(yīng)用0.01%阿托品滴眼液2年的近視控制效果(等效球鏡及眼軸指標(biāo)評估)，及觀察其安全性(畏光及視近困難、過敏、眼壓及斜視等指標(biāo)評估)。

本研究發(fā)現(xiàn)，使用0.01%阿托品滴眼液2年，低度、中度及高度近視兒童的SE增加量分別為(-0.82±0.20)、(-1.05±0.38)、(-1.61±0.35)D，AL增加量分別為(0.69±0.17)、(0.73±0.15)、(0.85±0.17)mm，分別與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)。同時隨訪2年發(fā)現(xiàn)，在低度與中度、低度與高度、中度與高度近視組間SE增加量比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在低度與中度近視組間AL平均增加量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而在低度與高度、中度與高度近視組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

以上結(jié)果表明，與對照組比較，使用0.01%阿托品滴眼液2年能有效減緩不同程度近視兒童的近視進展，但不同程度的SE、AL控制效果不一致：高度近視組SE、AL增加量均高于低、中度近視組，差異比較均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2年后，高度近視組的近視SE增加量為-1.61 D，接近于單純配戴框架眼鏡的低度近視對照組隨訪2年的SE增加-1.83 D，這些結(jié)果可能是由于高度近視本身的病理組織結(jié)構(gòu)改變及復(fù)雜的發(fā)病機制：眼球不斷牽拉伸長，鞏膜細胞外基質(zhì)降解酶合成增加，使得鞏膜生物力學(xué)強度減弱、AL過快增長[15-16]。LOH等[17]研究表明，阿托品滴眼液延緩近視加深的臨床療效具有人群傾向性，在年齡較小或初始近視度數(shù)偏高的兒童中效果欠佳。朱顯豐等[18]研究也發(fā)現(xiàn)，中低度及高度近視患者分別應(yīng)用0.01%阿托品滴眼液1年后，高度近視患者的近視SE、AL增加均多于中低度近視患者(0.40 D、0.20 mm比0.19 D、0.15 mm)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。因此，筆者建議使用低濃度阿托品滴眼液時，應(yīng)提前告知年齡較小或初診近視度數(shù)偏高尤其是高度近視的患兒及其家屬，近視屈光度及眼軸的增長速度可能會較快。

本研究應(yīng)用0.01%阿托品滴眼液2年，其畏光、視近困難等不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低，隨訪過程中發(fā)現(xiàn)畏光、視近困難等癥狀在用藥一段時間后逐漸消失，只有1例兒童因視近困難長時間持續(xù)，影響日常生活和學(xué)習(xí)而終止用藥。YAM等[10,19]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿托品滴眼液后畏光、視近模糊的癥狀可隨用藥時間延長而逐漸下降亦或是消失，可能是機體的藥物代償及耐受。

綜上所述，應(yīng)用0.01%阿托品滴眼液2年能有效延緩低度、中度及高度近視兒童SE增加和AL增長；在高度近視患兒中，近視屈光度和眼軸增長分別為-1.61 D、0.85 mm，均低于對照組，但又高于低度及中度近視患兒。應(yīng)用0.01%阿托品滴眼液控制近視加深的局部及全身不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性較高。本研究為在臨床工作中個性化不同程度的近視兒童使用阿托品滴眼液延緩近視進展提供了研究基礎(chǔ)。因不同年齡段兒童近視增長速度不同，本研究尚未對不同年齡段的兒童進行分組，且未觀察停藥后近視屈光度的變化情況，需后續(xù)進一步研究。同時還可將遺傳、戶外活動時間及用眼習(xí)慣等因素綜合考慮進行實驗設(shè)計。