銅基納米材料在增強(qiáng)化學(xué)動力學(xué)治療上的應(yīng)用研究

程玉瑩 周學(xué)素 閆歌 田啟威 楊仕平

摘 ?要： 和傳統(tǒng)治療相比，化學(xué)動力學(xué)治療（CDT）被認(rèn)為是一種低副作用且無創(chuàng)的治療方法，在眾多的治療方法中脫穎而出.CDT通過金屬離子介導(dǎo)的芬頓反應(yīng)或類芬頓反應(yīng)，將腫瘤中過表達(dá)的過氧化氫（H2O2）分解為劇毒的羥基自由基（·OH），從而殺死腫瘤細(xì)胞.近年來，銅基納米材料在CDT中蓬勃發(fā)展，極大地提高了CDT的效率.因此，基于銅基納米材料，歸納了通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境來增強(qiáng)CDT以及其他療法的協(xié)同治療，為開發(fā)新型的類芬頓試劑提供了思路借鑒.

關(guān)鍵詞： 化學(xué)動力學(xué)治療（CDT）; 芬頓/類芬頓反應(yīng); 銅基納米材料; 腫瘤微環(huán)境; 協(xié)同治療

Abstract： Compared with traditional treatments， chemodynamic therapy （CDT） is considered as a non-invasive treatment method with low side effects， which stands out among many treatment methods. CDT uses metal ion-mediated Fenton or Fenton-like reactions to decompose the highly expressed hydrogen peroxide （H2O2） in tumors into highly toxic hydroxyl radicals （·OH）， thereby killing tumor cells.In recent years， copper-based nanomaterials have flourished in CDT， greatly improving the efficiency of CDT.Therefore， based on copper-based nanomaterials， this article summarizes the enhancement of CDT by modulating the tumor microenvironment and the synergistic treatment with other therapies， which provide a reference for the development of novel Fenton-like reagents.

Key words： chemodynamic therapy（CDT）; Fenton/Fenton-like reaction; copper-based nanomaterials; tumor microenvironment; synergistic therapy

0 ?引言

當(dāng)前，癌癥已嚴(yán)重威脅著世界各地人們的健康，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量[1-3].癌癥傳統(tǒng)的治療方法包括手術(shù)、化學(xué)療法、放射療法等，這些方法會給患者帶來極大的痛苦，并且伴有不可避免的副作用[4-5].作為一種新型的治療方法，化學(xué)動力學(xué)治療（CDT）被認(rèn)為是一種副作用低的非侵入性治療方法[6].CDT通過金屬離子介導(dǎo)的芬頓或類芬頓反應(yīng)來催化腫瘤微環(huán)境（TME）中過表達(dá)的H2O2產(chǎn)生劇毒的羥基自由基（·OH），從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死[7-8].與其他治療方式不同，CDT具有以下優(yōu)點(diǎn)：1） 不需要外部能量輸入;2） 可以被內(nèi)源性的刺激激活.最典型的CDT是亞鐵離子（Fe2+）介導(dǎo)的芬頓反應(yīng)[9]，然而，由于強(qiáng)酸度（pH=3～4）和低催化效率，F(xiàn)e2+介導(dǎo)的CDT產(chǎn)生活性氧的效率較低[10].因此，迫切需要開發(fā)具有高效催化特性的化學(xué)動力學(xué)試劑.相對而言，Cu+催化的類芬頓反應(yīng)表現(xiàn)出比Fe2+更好的動力學(xué)效果[11].據(jù)報(bào)道，Cu+催化的類芬頓反應(yīng)具有相當(dāng)大的反應(yīng)速率，即使在中性環(huán)境中，也可以催化H2O2產(chǎn)生的羥基自由基，其催化作用比Fe2+介導(dǎo)的芬頓反應(yīng)強(qiáng)160倍[12].此外，Cu+/Cu2+還原電位低，因此H2O2介導(dǎo)的Cu+/Cu2+比Fe2+/Fe3+循環(huán)更加簡單[13].

盡管前景樂觀，但基于銅基納米材料的CDT在提高治療效率方面仍然面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn).雖然腫瘤細(xì)胞中的H2O2水平高表達(dá)（1×10-4～1×10-3 mol·L-1）[14-15]，但不能持續(xù)地生成羥基自由基，達(dá)到令人滿意的化學(xué)動力學(xué)效果.此外，腫瘤中具有高濃度的谷胱甘肽（GSH）（1×10-2 mol·L-1），作為細(xì)胞中重要的抗氧化劑，GSH會清除羥基自由基，從而削弱治療效果[16].因此，本文作者歸納了基于銅基納米材料調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境從而增強(qiáng)CDT以及其他療法增強(qiáng)的CDT，為開發(fā)新穎的化學(xué)動力學(xué)試劑提供了思路.

1 ?調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)的CDT

盡管相對于其他治療手段而言，CDT具有獨(dú)特的優(yōu)勢，但仍然存在一些缺點(diǎn)，限制了其在臨床上的應(yīng)用[17-19].近幾年來，研究者們提出通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境來增強(qiáng)化學(xué)動力學(xué)效果，包括降低腫瘤微環(huán)境的pH值，消耗腫瘤中過多的GSH，增加H2O2含量.然而，由于銅介導(dǎo)的類芬頓反應(yīng)即使在弱酸性條件下仍能發(fā)生.基于此，接下來主要對消耗腫瘤中高水平的GSH和增加H2O2的含量展開敘述.

1.1 降低谷胱甘肽的濃度

作為一種細(xì)胞內(nèi)的抗氧化劑，GSH具有清除羥基自由基的能力，腫瘤細(xì)胞中高濃度的GSH降低了化學(xué)動力學(xué)的催化效果[20].因此，降低腫瘤微環(huán)境中GSH的水平有助于提高化學(xué)動力學(xué)效果.基于銅離子與含有巰基的配體具有良好的配位作用，如圖1所示，MA等[12]合成了自組裝銅氨基酸硫醇鹽納米粒子，構(gòu)建了含銅納米制劑介導(dǎo)的化學(xué)動力學(xué)納米平臺.

當(dāng)納米粒子被癌細(xì)胞內(nèi)吞后，會和腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)的GSH發(fā)生氧化還原反應(yīng)，GSH會將Cu2+還原為Cu+.然后，Cu+和H2O2反應(yīng)生成羥基自由基，從而引起腫瘤細(xì)胞凋亡.整個(gè)反應(yīng)的機(jī)制如下：

由于腫瘤細(xì)胞中存在高濃度的GSH和H2O2，依次引發(fā)氧化還原反應(yīng)，還原型GSH將Cu2+還原成Cu+，同時(shí)生成氧化型的GSH（GSSG）.體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)結(jié)果都表明銅-氨基酸硫醇鹽納米粒子（Cu-Cy NPs）具有很強(qiáng)的CDT效果，能夠有效地抑制耐藥性的乳腺癌，同時(shí)沒有明顯的系統(tǒng)毒性.作為一種新型的金屬有機(jī)硫醇類，Cu-Cy NPs具有很強(qiáng)的特異性，為癌癥治療提供了新的可能.

1.2 增加過氧化氫的含量

腫瘤中內(nèi)源性的過氧化氫水平不足（1×10-4～1×10-3 mol·L-1）是限制化學(xué)動力學(xué)效率的另一巨大挑戰(zhàn)[14].因此，許多研究者致力于設(shè)計(jì)出能夠自供應(yīng)H2O2的化學(xué)動力學(xué)試劑，這為癌癥治療開辟了新的方法.作為首個(gè)被報(bào)道的芬頓型金屬過氧化物納米材料，LIN等[18]用簡易的方法制備了過氧化銅（CP）納米點(diǎn)，在OH-的輔助下由H2O2與Cu2+ 經(jīng)配位合成，這是一種通過自給H2O2從而增強(qiáng)CDT的簡便策略，如圖2（a）所示.

合成的CP納米點(diǎn)粒徑?。s為5 nm），小粒徑使它們能夠充分利用增強(qiáng)的滲透性和保留效果，如圖2（b）所示.在被癌細(xì)胞內(nèi)化后，pH敏感的CP納米點(diǎn)在酸性的內(nèi)膜/溶酶體中被分解，同時(shí)釋放出過氧化氫和Cu2+.反應(yīng)的機(jī)制如下所示：

隨后發(fā)生類芬頓反應(yīng)，生成具有高毒性的·OH，產(chǎn)生的·OH通過脂質(zhì)過氧化作用誘導(dǎo)溶酶體膜通透化，進(jìn)一步導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡.在整個(gè)治療過程中小鼠體重沒有發(fā)生明顯變化，如圖2（c）所示，說明材料具有良好的生物相容性.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：治療組在很大程度上抑制了腫瘤，這歸因于材料在腫瘤中具有較高的積累，以及發(fā)生類芬頓反應(yīng)產(chǎn)生高毒性的羥基自由基，從而殺死腫瘤細(xì)胞.這項(xiàng)研究首次合成了芬頓型的金屬過氧化物，為設(shè)計(jì)自供應(yīng)H2O2 的化學(xué)動力學(xué)納米試劑提供了較好的范例.

2 ?基于銅基納米材料的其他療法增強(qiáng)的CDT

雖然CDT是一種具有低副作用且無創(chuàng)的治療方法，具有良好的癌癥治療效果，但是受到腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性和異質(zhì)性影響，化學(xué)動力學(xué)的效果在很大程度上會被抑制[21-23].因此，越來越多的研究試圖把CDT和其他治療方法結(jié)合在一起，從而達(dá)到增強(qiáng)的CDT效果.在未來，研究人員將研發(fā)圍繞基于銅基納米材料的其他療法增強(qiáng)的CDT，這種化學(xué)動力學(xué)指導(dǎo)的協(xié)同治療將會在腫瘤精確治療醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮更重要的作用.

2.1 CDT協(xié)同化學(xué)療法

化學(xué)療法是一種傳統(tǒng)的癌癥治療方法，然而，長期的耐藥性和不可避免的副作用限制了其在臨床上的應(yīng)用[24].隨著納米醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，現(xiàn)在可以將CDT和化學(xué)治療結(jié)合起來，在提高CDT效果的同時(shí)降低藥物的副作用.PENG等[25]通過Cu2+和雙硫侖（DSF）的原位反應(yīng)并負(fù)載二乙基二硫代氨基甲酸銅（II）（Cu（DDC）2），成功合成了穩(wěn)定的配位金屬聚合物納米粒子，如圖3所示.

Cu2+和聚乙二醇-b-聚碳酸酯（PEC）側(cè)鏈中的羧基發(fā)生配位作用，提供類似核交聯(lián)的結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了配位聚合物的穩(wěn)定性.制備的納米粒子具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：1） 可以通過調(diào)節(jié)Cu2+，DSF，PEC的進(jìn)料比，改變Cu（DDC）2的載藥量和納米材料的特性;2） 在中性或微酸性條件下具有良好的穩(wěn)定性;3） 當(dāng)被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化后，釋放Cu（DDC）2用于化學(xué)治療和Cu2+介導(dǎo)的CDT.這種基于金屬配位聚合物的納米材料為化療和CDT的協(xié)同治療在腫瘤治療中的應(yīng)用提供了新的見解.

2.2 光熱增強(qiáng)的CDT

光熱治療是利用光熱劑吸收近紅外光能，將其轉(zhuǎn)化為熱能，從而治療腫瘤的新興手段，由于其具有高選擇性和低毒性，且對正常組織沒有影響，受到廣泛關(guān)注[26-28].根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[29]，化學(xué)動力學(xué)可以通過提高腫瘤部位的溫度來進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果，這為提高化學(xué)動力學(xué)在腫瘤治療中的應(yīng)用開辟了新的道路.硫化銅納米顆粒具有良好的光熱效果，被廣泛用作光熱試劑.WANG等[30]合成了具有空心結(jié)構(gòu)的硫化銅，和實(shí)心的硫化銅相比，空心硫化銅納米粒子的比表面積是實(shí)心硫化銅納米粒子比表面積的1.7倍，這意味著納米粒子具有更多的反應(yīng)活性位點(diǎn)，大大提高了類芬頓反應(yīng)的催化效果.同時(shí)，硫化銅具有良好的光熱效果，進(jìn)一步促進(jìn)了羥基自由基的生成，從而增強(qiáng)了化學(xué)動力學(xué)反應(yīng)效率.

如圖4（a）所示，將材料尾靜脈注射到小鼠體內(nèi)，用808 nm的激光對小鼠進(jìn)行照射，進(jìn)而進(jìn)行光熱治療;同時(shí)，材料還可以與腫瘤中高表達(dá)的H2O2發(fā)生化學(xué)動力學(xué)反應(yīng)，生成·OH，光熱治療提供的熱源增強(qiáng)了類芬頓反應(yīng)的催化作用，進(jìn)一步增強(qiáng)了腫瘤的治療效果.如圖4（b）所示，材料+激光（laser）這組腫瘤沒有發(fā)生明顯的增殖，這表明，CDT和光熱治療協(xié)同治療具有杰出的癌癥治療效果，能夠完全消滅腫瘤，如圖4（c）所示.Cu9S8納米粒子可以用作化學(xué)動力學(xué)試劑，催化腫瘤中的H2O2產(chǎn)生羥基自由基;另一方面，Cu9S8納米粒子又可以作為光熱試劑，催化提高Cu+介導(dǎo)的CDT效果.單純的CDT很難達(dá)到預(yù)期的癌癥治療效果，而光熱治療和CDT的協(xié)同治療對腫瘤的治療起著顯著的增強(qiáng)效果，這是由于光熱治療提供的熱源增強(qiáng)了類芬頓反應(yīng)的催化作用.這種將光熱治療、CDT和原位自生成核磁共振成像結(jié)合在一起的多模態(tài)影像指導(dǎo)的協(xié)同治療，為開發(fā)更新型的類芬頓試劑指明了道路.因此，將光熱治療和CDT結(jié)合在一起的協(xié)同治療有望成為提高CDT效果的良好策略.

2.3 CDT協(xié)同聲動力治療

聲動力治療是一種有效的無創(chuàng)腫瘤治療方法，通過超聲波激活聲敏劑以產(chǎn)生活性氧，從而殺死腫瘤細(xì)胞[31].聲動力治療對深層腫瘤具有良好的治療作用[32]，因此它在微創(chuàng)腫瘤治療中具有廣闊前景.研究表明：在超聲輻射下可以增強(qiáng)類芬頓反應(yīng)的活性，從而提高治療效率[33-34].如圖5所示，ZHONG等[35]采用一鍋水熱法合成了均勻的PtCu3納米籠，用于CDT與聲動力治療的協(xié)同治療.

PtCu3納米籠不僅可以作為類辣根過氧化物酶，在酸性條件下催化H2O2分解成·OH，而且可以作為類谷胱甘肽過氧化物酶，在氧化分子加速GSH消耗中起重要作用，進(jìn)一步削弱了GSH清除腫瘤細(xì)胞中活性氧（ROS）的能力.此外，基于PtCu3在近紅外有較強(qiáng)的吸收和強(qiáng)大的X射線衰減能力，可以用于光聲/計(jì)算機(jī)斷層掃描雙模態(tài)成像.體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果均表明CDT和聲動力治療的協(xié)同作用對腫瘤具有顯著的治療作用，并且沒有發(fā)現(xiàn)明顯的全身副作用.CDT協(xié)同聲動力治療擴(kuò)大了納米材料在深部腫瘤中的擴(kuò)散，增加了ROS的產(chǎn)生，并有助于提高CDT在腫瘤中的治療效率.

3 ?結(jié)論與展望

近年來，銅基納米材料在CDT中的應(yīng)用引起了廣泛的研究興趣，并且在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景.銅基納米材料作為類芬頓試劑在CDT中蓬勃發(fā)展，本文作者概述了銅基納米材料通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境或與其他治療手段相結(jié)合，展現(xiàn)出良好的腫瘤治療效果.然而，到目前為止，銅基納米材料用于CDT仍處于起步階段，依然存在著一些挑戰(zhàn)，例如腫瘤中的H2O2不足以及過多的GSH等都限制了銅介導(dǎo)的CDT效果.因此，為了進(jìn)一步擴(kuò)大化學(xué)動力學(xué)的治療效果，增強(qiáng)抗腫瘤作用，亟需開發(fā)新型、高效、有良好生物相容性的化學(xué)動力學(xué)試劑，合理地構(gòu)建多功能的銅基納米治療平臺.隨著納米醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，銅基納米材料在腫瘤治療方面將具有更廣闊的應(yīng)用前景.

參考文獻(xiàn)：

[1] BRAY F， FERLAY J， SOERJOMATARAM I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]. CA： A Cancer Journal for Clinicians，2018，68（6）：394-424.

[2] SMITH R A， ANDREWS K S， BROOKS D， et al. Cancer screening in the United States， 2017： a review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening [J]. CA： A Cancer Journal for Clinicians， 2017，67（2）：100-121.

[3] STANAWAY J D， FLAXMAN A D， NAGHAVI M， et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013： findings from the global burden of disease study 2013 [J]. The Lancet，2016，388（10049）：1081-1088.

[4] ZHANG Y， CHEN Z， LI J. The current status of treatment for colorectal cancer in China： a systematic review [J]. Medicine，2017，96（40）：e8242.

[5] YANG S， ZHOU L， SU Y， et al. One-pot photoreduction to prepare NIR-absorbing plasmonic gold nanoparticles tethered by amphiphilic polypeptide copolymer for synergistic photothermal-chemotherapy [J]. Chinese Chemical Letters，2019，30（1）：187-191.

[6] TANG Z， LIU Y， HE M， et al. Chemodynamic therapy： tumour microenvironment-mediated Fenton and Fenton-like reactions [J]. Angewandte Chemie International Edition，2019，58（4）：946-956.

[7] DING Y， WAN J， ZHANG Z， et al. Localized Fe（II）-induced cytotoxic reactive oxygen species generating nanosystem for enhanced anticancer therapy [J]. ACS Applied Materials & Interfaces，2018，10（5）：4439-4449.

[8] GAO Z， LI Y， YOU C， et al. Iron oxide nanocarrier-mediated combination therapy of cisplatin and artemisinin for combating drug resistance through highly increased toxic reactive oxygen species generation [J]. ACS Applied Bio Materials，2018，1（2）：270-280.

[9] LI M， ZHANG H， HOU Y， et al. State-of-the-art iron-based nanozymes for biocatalytic tumor therapy [J]. Nanoscale Horizons，2020，5（2）：202-217.

[10] SUN B， LI H， LI X， et al. Degradation of organic dyes over Fenton-like Cu2O-Cu/C catalysts [J]. Industrial & Engineering Chemistry Research，2018，57（42）：14011-14021.

[11] POYTON M F， SENDECKI A M， CONG X， et al. Cu2+ binds to phosphatidylethanolamine and increases oxidation in lipid membranes [J]. Journal of the American Chemical Society，2016，138（5）：1584-1590.

[12] MA B， WANG S， LIU F， et al. Self-assembled copper-amino acid nanoparticles for in situ glutathione “AND” H2O2 sequentially triggered chemodynamic therapy [J]. Journal of the American Chemical Society，2019，141（2）：849-857.

[13] ZHANG C， YAN L， WANG X， et al. Tumor microenvironment-responsive Cu2（OH）PO4 nanocrystals for selective and controllable radiosentization via the X-ray-triggered Fenton-like reaction [J]. Nano Letters，2019，19（3）：1749-1757.

[14] KIM J， CHO H R， JEON H， et al. Continuous O2-evolving MnFe2O4 nanoparticle-anchored mesoporous silica nanoparticles for efficient photodynamic therapy in hypoxic cancer [J]. Journal of the American Chemical Society，2017，139（32）：10992-10995.

[15] QIAN X Q， ZHANG J， GU Z， et al. Nanocatalysts-augmented Fenton chemical reaction for nanocatalytic tumor therapy [J]. Biomaterials，2019，211：1-13.

[16] MURA S， NICOLAS J， COUVREUR P. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery [J]. Nature Materials，2013，12（11）：991-1003.

[17] WANG X， ZHONG X， LEI H， et al. Hollow Cu2Se nanozymes for tumor photothermal-catalytic therapy [J]. Chemistry of Materials，2019，31（16）：6174-6186.

[18] LIN L S， HUANG T， SONG J， et al. Synthesis of copper peroxide nanodots for H2O2 self-supplying chemodynamic therapy [J]. Journal of the American Chemical Society，2019，141（25）：9937-9945.

[19] TANG Z， ZHANG H， LIU Y， et al. Antiferromagnetic pyrite as the tumor microenvironment-mediated nanoplatform for self-enhanced tumor imaging and therapy [J]. Advanced Materials，2017，29（47）：1701683-1701691.

[20] KUMAR R， SHIN W S， SUNWOO K， et al. Small conjugate-based theranostic agents： an encouraging approach for cancer therapy [J]. Chemical Society Reviews，2015，44（19）：6670-6683.

[21] ANAND P， KUNNUMAKARA A B， SUNDARAM C， et al. Cancer is a preventable disease that requires major lifestyle changes [J]. Pharmaceutical Research，2008，25（9）：2097-2116.

[22] CLEARY A S， LEONARD T L， GESTL S A， et al. Tumour cell heterogeneity maintained by cooperating subclones in Wnt-driven mammary cancers [J]. Nature，2014，508（7494）：113-117.

[23] TRACHOOTHAM D， ALEXANDRE J， HUANG P. Targeting cancer cells by ROS-mediated mechanisms： a radical therapeutic approach？ [J]. Nature Reviews Drug Discovery，2009，8（7）：579-591.

[24] KUCZYNSKI E A， SARGENT D J， GROTHEY A， et al. Drug rechallenge and treatment beyond progression-implications for drug resistance [J]. Nature Reviews Clinical Oncology，2013，10（10）：571-587.

[25] PENG X， PAN Q， ZHANG B， et al. Highly stable， coordinated polymeric nanoparticles loading copper（II） diethyldithiocarbamate for combinational chemo/chemodynamic therapy of cancer [J]. Biomacromolecules，2019，20（6）：2372-2383.

[26] LAL S， CLARE S E， HALAS N J. Nanoshell-enabled photothermal cancer therapy： impending clinical impact [J]. Accounts of Chemical Research，2008，41（12）：1842-1851.

[27] CHEN Y W， SU Y L， HU S H， et al. Functionalized graphene nanocomposites for enhancing photothermal therapy in tumor treatment [J]. Advanced Drug Delivery Reviews，2016，105：190-204.

[28] ZOU L， WANG H， HE B， et al. Current approaches of photothermal therapy in treating cancer metastasis with nanotherapeutics [J]. Theranostics，2016，6（6）：762-772.

[29] WANG T， ZHANG H， LIU H， et al. Boosting H2O2-guided chemodynamic therapy of cancer by enhancing reaction kinetics through versatile biomimetic Fenton nanocatalysts and the second near-infrared light irradiation [J]. Advanced Functional Materials，2020，30（3）：1906128-1906143.

[30] WANG Y R， AN L， LIN J M， et al. A hollow Cu9S8 theranostic nanoplatform based on a combination of increased active sites and photothermal performance in enhanced chemodynamic therapy [J]. Chemical Engineering Journal，2020，385：123925-123935.

[31] SHAN W J， CHEN R H， ZHANG Q， et al. Improved stable Indocyanine Green （ICG）-mediated cancer optotheranostics with naturalized hepatitis B core particles [J].Advance Materials，2018，30（28）：1707567-1707578.

[32] PAN X T， BAI L X， WANG H， et al. Metal-organic-framework-derived carbon nanostructure augmented sonodynamic cancer therapy [J]. Advance Materials，2018，30（23）：1800180-1800189.

[33] PAN C， OU M T， CHENG Q Z， et al. Z-Scheme heterojunction functionalized pyrite nanosheets for modulating tumor microenvironment and strengthening photo/chemodynamic therapeutic effects [J]. Advance Functional Materials，2020，30（3）：1906466-1906477.

[34] LIU C H， CAO Y， CHENG Y R， et al. An open source and reduce expenditure ROS generation strategy for chemodynamic/photodynamic synergistic therapy [J]. Nature Communications，2020，11（1）：1735-1744.

[35] ZHONG X， WANG X， CHENG L， et al. GSH-depleted PtCu3nanocages for chemodynamic-enhanced sonodynamic cancer therapy [J]. Advanced Functional Materials，2020，30（4）：1907954-1907966.

（責(zé)任編輯：郁慧）