黃藥子及其制劑致藥物性肝損傷病例臨床分析

陳紅 高水群 肖錦仁 唐

〔摘要〕 目的 探討黃藥子及其制劑所致藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DILI）的原因、治療及預(yù)后情況，為其臨床合理用藥提供參考。方法 回顧性分析成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2015年1月至2020年10月確診43例黃藥子及其制劑致DILI 患者的住院資料，依據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)制訂的DILI臨床分型判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型，記錄其肝功能狀況及臨床表現(xiàn)，分析臨床原因，統(tǒng)計(jì)常規(guī)保肝治療、黃藥子解毒方聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療及血漿置換治療后患者的臨床有效率。結(jié)果 43例DILI患者臨床分型中肝細(xì)胞損傷型占20.93%，膽汁淤積型肝損傷占44.19%，混合型肝損傷占34.88%。相比于肝細(xì)胞損傷型和混合型，膽汁淤積型患者的總膽紅素（TB）和直接膽紅素（DB）水平均明顯升高（P<0.01）;膽汁淤積型患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和堿性磷酸酶（ALP）水平均明顯高于混合型（P<0.01）?；颊吒螕p傷的臨床表現(xiàn)主要以皮膚、鞏膜黃染（69.77%），發(fā)熱 （62.79%），納差、乏力（58.14%）為主;服藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、服藥劑量過(guò)大為引起肝損傷的主要原因。對(duì)于非重癥急性肝衰竭患者，采用常規(guī)保肝治療方案與黃藥子解毒方聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療方案的患者臨床有效率分別為95.65%、100.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 臨床使用該類藥物時(shí)，可引起多種類型的肝損傷，應(yīng)密切關(guān)注使用劑量、使用療程及患者肝功能變化情況。

〔關(guān)鍵詞〕 黃藥子;藥物性肝損傷;還原型谷胱甘肽;肝功能;回顧性研究

〔中圖分類號(hào)〕R288? ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.09.023

Clinical Analysis of Drug-induced Liver Damage Caused by Huangyaozi

（Dioscorea bulbifera L.） and Its Preparation

CHEN Hong1， GAO Shuiqun2， XIAO Jinren3， TANG Jing2

（1. Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， The Second Affiliated Hospital of Chengdu Medical College/Nuclear Industry 416 Hospital， Chengdu， Sichuan 610057， China; 2. Department of Pharmacy， The Second Affiliated Hospital of Chengdu Medical College/Nuclear Industry 416 Hospital， Chengdu， Sichuan 610057， China; 3. Pharmacy School， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To investigate the causes， treatment and prognosis of drug-induced liver injury （DILI） caused by Huangyaozi （Dioscorea bulbifera L.） and its preparations， so as to provide reference for clinical rational drug use. Methods The hospitalization data of 43 patients diagnosed with DILI caused by Huangyaozi （Dioscorea bulbifera L.） and its preparations from January 2015 to October 2020 in The Second Affiliated Hospital of Chengdu Medical College were retrospectively analyzed. The patients were classified according to the criteria for clinical classification and judgment of DILI formulated by the Council of International Medical Organizations. The liver function status and clinical manifestations were recorded， and the clinical causes were analyzed. After conventional liver protection treatment， Huangyaozi Jiedu Prescription combined with reduced glutathione treatment and plasma exchange treatment， the clinical effective rate was calculated. Results In 43 DILI patients， liver cell injury type accounted for 20.93%， cholestasis liver injury type accounted for 44.19%， and mixed liver injury type accounted for 34.88%; the levels of total bilirubin （TB） and direct bilirubin （DB） in patients with cholestasis type were significantly higher than those in patients with hepatocyte injury type and mixed type （P<0.01）; the levels of alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） and alkaline phosphatase （ALP） in patients with cholestasis type were significantly higher than those in patients with mixed type （P<0.01）. The main clinical manifestations were skin and sclera yellow staining （69.77%）， fever （62.79%）， poor appetite and fatigue （58.14%）. The main cause of liver injury was taking medicine for too long and taking too much. For non severe acute liver failure patients， the clinical effective rates of the conventional liver protection treatment and Huangyaozi Jiedu Prescription combined with reduced glutathione treatment were 95.65% and 100.00%， respectively， and there was no statistical significance （P>0.05）. Conclusion The clinical use of these drugs can cause a variety of types of liver injury， and it is necessary to pay close attention to the dosage， duration of use and changes in the patient's liver function.

〔Keywords〕 Huangyaozi （Dioscorea bulbifera L.）; drug-induced liver injury; reduced glutathione; liver function; retrospective study

黃藥子為薯蕷科薯蕷屬植物黃獨(dú)（Dioscorea bulbifera Linn）的干燥塊莖，首載于唐代孫思邈《千金月令》，藥性苦寒，有毒，歸肺、肝經(jīng)，李時(shí)珍在《本草綱目》中闡述其功效為：“涼血降火，消癭解毒”，具有涼血消癭、解毒消腫、化痰散結(jié)等功效[1]。現(xiàn)代藥理研究[2-5]發(fā)現(xiàn)，黃藥子具有抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗氧化等作用。因此，臨床上常用于治療癌癥、甲狀腺腫大、糖尿病等多種疾病。隨著我國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)的快速發(fā)展，有關(guān)黃藥子及其復(fù)方制劑雖然在諸多疾病的應(yīng)用治療上效果顯著，但治療過(guò)程中不斷出現(xiàn)的毒副作用也不容忽視，尤其以肝毒性[6-10]較為突出。本文回顧性總結(jié)分析黃藥子及其制劑引起藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DILI）的臨床病例，以期為該類藥物在臨床上的合理使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1? 研究對(duì)象

選擇成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院于2015年1月至2020年10月接診及會(huì)診懷疑黃藥子及其制劑致DILI的病例62例。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2017年制定的《藥物性肝損傷診治指南》[11]，采用RUCAM因果關(guān)系評(píng)價(jià)量表對(duì)DILI進(jìn)行診斷，從開(kāi)始用藥至發(fā)病時(shí)間、病程、危險(xiǎn)因素（如飲酒、妊娠、年齡）、伴隨用藥、其他肝損傷原因、藥物既往肝毒性信息、再用藥反應(yīng)7個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分，按照分值大小分為5級(jí)：（1）分值>8分，極可能;（2）6～8分，很可能;（3）3～5分，可能;（4）1～2分，不太可能;（5）≤0分，無(wú)關(guān)。此外，排除病毒性肝炎、免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、血吸蟲性肝病等其他類型的肝損傷。

1.2? 研究方法

通過(guò)回顧性分析方法，查閱可能為黃藥子及其制劑致DILI患者的病歷，記錄其性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、飲酒史、吸煙史、用藥史、發(fā)病時(shí)間、臨床癥狀、體征、肝功能等實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果、治療及預(yù)后等系列資料。

1.3? 臨床分型

根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)制訂的DILI臨床分型判斷標(biāo)準(zhǔn)[12-14]，根據(jù)R值確定具體肝損傷類型：（1）肝細(xì)胞損傷型：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥3 ULN，且R≥5;（2）膽汁淤積型：堿性磷酸酶（ALP）≥2 ULN，且R≤2;（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

1.4? 療效判斷[15]

（1）治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，肝功能基本恢復(fù)正常，凝血酶活動(dòng)度（PTa）基本正常;（2）好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降50%以上，或PTa較前上升50%以上;（3）無(wú)效：癥狀、體征無(wú)改善，肝功能、PTa指標(biāo)無(wú)明顯改善或加重，其中自動(dòng)出院病例判為無(wú)效。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以“x±s”表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，臨床分型及肝功能狀況組間比較采用t檢驗(yàn)，治療及預(yù)后情況組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 一般情況

62例患者經(jīng)排查最終確定43例入組本研究。男19例（44.19%），女24例（55.81%），男女比例為1∶1.26，年齡17～87（52.30±12.20）歲。

2.2? 臨床分型、肝功能狀況

43例DILI患者中肝細(xì)胞損傷型9例（20.93%）、膽汁淤積型19例（44.19%）及混合型15例（34.88%）。3種臨床分型患者的年齡、住院天數(shù)、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）及r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與肝細(xì)胞損傷型和混合型相比，膽汁淤積型患者總膽紅素（TB）和直接膽紅素（DB）水平均明顯升高（P<0.01）;膽汁淤積型患者的ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和ALP水平均明顯高于混合型（P<0.01）。見(jiàn)表1。

2.3? 臨床表現(xiàn)

43例患者中，臨床最常見(jiàn)的癥狀包括皮膚、鞏膜黃染（30例，69.77%），發(fā)熱（27例，62.79%），納差、乏力（25例，58.14%）及消化道癥狀（23例，53.49%）。此外，有少數(shù)患者同時(shí)發(fā)生了脾大（6例，13.95%）、肝大（3例，6.98%）及腹水（1例，2.33%）。

2.4? 臨床原因分析

43例DILI患者中，有19例患者是因誤用或服用黃藥子中藥飲片造成肝損傷，其中，將黃藥子誤認(rèn)為薯莨、何首烏、鬼燈擎等自行服用者6例;連續(xù)服藥時(shí)間較長(zhǎng)，服藥總藥量達(dá)500 g以上者8例;短期內(nèi)（1周左右）每日生藥量≥15 g者5例。24例患者服用了含有黃藥子的復(fù)方制劑，其中，服用白蝕丸者9例（20.93%）、服用增生平片者7例（16.28%）、服用兆譽(yù)隆抑亢丸者8例（18.60%），具體見(jiàn)表2。

2.5? 治療及預(yù)后

所有患者DILI診斷明確后均立即停用了相關(guān)致肝損傷藥物。43例患者中，采用常規(guī)保肝治療方案（還原型谷胱甘肽、甘草甜素、注射用丁二橫酸腺昔蛋氨酸）的患者23例：治愈9例、好轉(zhuǎn)13例、1例無(wú)效;采用黃藥子解毒方（大米炒黃，熬粥，頓服，另取金錢草、滿天星、生甘草、土茯苓各30 g，煎服）聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療的患者18例：治愈10例、好轉(zhuǎn)8例;采用血漿置換（由于發(fā)生急性肝衰竭，予以血漿置換）治療患者2例：1例好轉(zhuǎn)、1例無(wú)效。常規(guī)保肝治療方案與黃藥子解毒方聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療方案的臨床有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

黃藥子主要化學(xué)成分可分類為茋類化合物、黃酮類化合物、甾類化合物、二萜內(nèi)酯類化合物及其他類化合物，如有機(jī)酸、小分子糖或苷類衍生物等[16]。水總提取物、醇總提取物都有肝毒性相關(guān)報(bào)道[17-19]，研究[20-21]發(fā)現(xiàn)，提取物中的二萜內(nèi)酯類黃獨(dú)素B（diosbulbin B， DB）是引起肝毒性的主要成分。正常狀態(tài)下，DB不具有毒性，在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶CYP3A催化，結(jié)構(gòu)中的呋喃環(huán)可代謝生成開(kāi)環(huán)順烯二醛的活性中間體，隨后分別與半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽生成相應(yīng)的代謝產(chǎn)物而引起肝毒性[22]，LI W W等[23]的研究證實(shí)呋喃環(huán)是DB肝毒性的關(guān)鍵官能團(tuán)。

研究[24]發(fā)現(xiàn)，黃藥子的肝毒性與用藥劑量、用藥時(shí)間呈正相關(guān)。既往報(bào)道[25]認(rèn)為當(dāng)黃藥子劑量達(dá)到500 g以上時(shí)，患者可出現(xiàn)肝損傷癥狀，也有女性患者服用黃藥子水煎劑15 g/d，連續(xù)6 d后即出現(xiàn)肝損傷癥狀，累積黃藥子總劑量?jī)H90 g的個(gè)案報(bào)道。本研究19例服用黃藥子中藥的病例中，誤服者6例（13.95%）;連續(xù)服藥時(shí)間較長(zhǎng)，服藥總藥量達(dá)500 g以上者8例（18.60%）;短期內(nèi)（1周左右）每日生藥量≥15 g者5例（11.63%）。以上數(shù)據(jù)表明，短期內(nèi)（1周左右）每日生藥量≥15 g或連續(xù)服用總量達(dá)500～1500 g時(shí)，黃藥子中藥飲片可導(dǎo)致機(jī)體肝損傷的發(fā)生。

本研究中，有24例患者是由于良性前列腺增生癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、慢性萎縮性胃炎、白癜風(fēng)等相關(guān)疾病使用了含黃藥子的復(fù)方制劑。患者既往用藥史顯示，有17例是未按醫(yī)囑服藥，自行增加用藥劑量，進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生。服用白蝕丸、增生平片、兆譽(yù)隆抑亢丸發(fā)生肝損傷用藥時(shí)長(zhǎng)分別為（49.83±34.89）、（152.71±28.66）、（47.50±11.17） d，與臨床文獻(xiàn)[26-28]報(bào)道一致。對(duì)黃藥子復(fù)方制劑成分的進(jìn)一步分析，增生平片中含有白鮮皮，白鮮皮結(jié)構(gòu)中的多個(gè)呋喃化合物在代謝過(guò)程中可產(chǎn)生親電性反應(yīng)性代謝物，這些親電性反應(yīng)性代謝物可通過(guò)疊加作用導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生急性肝損傷[29]。因此，也不能排除復(fù)方制劑中其他成分與黃藥子產(chǎn)生了協(xié)同毒性作用。結(jié)合本研究病例及文獻(xiàn)報(bào)道，考慮到黃藥子引起肝毒性的臨床因素，在服用黃藥子及其復(fù)方制劑時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)定劑量、療程服用，還需定期復(fù)查肝功能。

與其他文獻(xiàn)相比[25]，本研究中常規(guī)保肝治療方案組治愈率偏低，治愈率較低的原因可能與該組患者年齡偏大、基礎(chǔ)疾病較多有關(guān)，也與患者住院時(shí)間較短、出院失訪等相關(guān)，實(shí)際上，我們的數(shù)據(jù)表明，無(wú)論是常規(guī)保肝治療方案組還是黃藥子解毒方聯(lián)合還原型谷胱甘肽組，其臨床有效率均較高。由此可見(jiàn)，黃藥子及其復(fù)方制劑引起的肝損傷預(yù)后良好，大部分患者停藥并經(jīng)過(guò)一段時(shí)間治療后肝功能明顯恢復(fù)。

黃藥子引起肝毒性的具體的作用機(jī)制包括脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、線粒體損傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞色素P450酶系代謝異常、膽汁淤積、Ca2+濃度平衡破壞等[30-35]。研究[36-40]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸、甘草、阿魏酸、半枝蓮、黃芩、黃柏及五味子等可通過(guò)不同的機(jī)制來(lái)減少抗黃藥子所致的肝損傷。最近研究[41]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸煎湯炙和甘草煎湯炙這兩種炮制均可增強(qiáng)黃藥子的止咳功效并降低其肝毒性，其減毒機(jī)制可能與抑制肝脂質(zhì)過(guò)氧化并增強(qiáng)抗氧化水平有關(guān)。本研究中的43例患者，有18例通過(guò)黃藥子解毒方聯(lián)合還原型谷胱甘肽進(jìn)行治療，3～6周后均取得較好的臨床療效，與傳統(tǒng)西醫(yī)治療方案相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。黃藥子解毒方中，大米炒黃后，淀粉被破壞殆盡，轉(zhuǎn)變成活性炭，可有效加速體內(nèi)黃藥子毒性成分的排出，金錢草、滿天星等煎服，可達(dá)到清熱利濕、涼血解毒的目的。但由于目前納入的病例數(shù)較少，擴(kuò)大病例后的臨床療效及相關(guān)解毒機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

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