桃紅四物湯加味聯(lián)合依帕司他對老年糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察

劉盛扶 李小林 劉俊峰

〔摘要〕 目的 探討桃紅四物湯加味聯(lián)合依帕司他治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy， DPN）的臨床療效，分析其對血脂和氧化應(yīng)激指標的影響。方法 選擇2018年3月至2020年5月于我院內(nèi)分泌科就診的103例老年DPN患者，隨機分為兩組。對照組（51例）采用依帕司他治療，觀察組（52例）采用桃紅四物湯加味聯(lián)合依帕司他治療，療程均為2個月。比較兩組療效、中醫(yī)證候積分、多倫多臨床評分系統(tǒng)（TCSS）、神經(jīng)病變自覺癥狀問卷的癥狀總評分（TSS）、血脂和氧化應(yīng)激指標差異。結(jié)果 觀察組治療有效率93.31%，高于對照組的76.47%（P<0.05）。觀察組治療后中醫(yī)證候積分、TCSS評分、TSS評分、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、晚期氧化蛋白產(chǎn)物水平低于對照組（P<0.01），高密度脂蛋白膽固醇、谷胱甘肽過氧化物酶、總抗氧化能力、超氧化物歧化酶水平高于對照組（P<0.01）。結(jié)論 桃紅四物湯加味聯(lián)合依帕司他可改善老年糖尿病DPN患者血脂異常，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高臨床療效。

〔關(guān)鍵詞〕 桃紅四物湯;依帕司他;糖尿病;周圍神經(jīng)病變;老年;血脂;氧化應(yīng)激

〔中圖分類號〕R255.4? ? ? ? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.09.021

The Clinical Effect of Taohong Siwu Decoction Combined with Epalrestat on

Senile Diabetic Peripheral Neuropathy

LIU Shengfu， LI Xiaolin*， LIU Junfeng

（The Second Hospital of Huangshi City， Huangshi， Hubei 435002， China）

〔Abstract〕 Objective To investigate the clinical efficacy of Taohong Siwu Decoction combined with epalrestat in the treatment of senile diabetic peripheral neuropathy （DPN）， and to analyze its effect on blood lipid and oxidative stress index. Methods A total of 103 elderly patients with DPN who visited the Department of Endocrinology of our hospital from March 2018 to May 2020 were selected and randomly divided into two groups. The control group （51 cases） was treated with epalrestat， the treatment group （52 cases） was treated with Taohong Siwu Decoction combined with epalrestat. The treatment course was 2 months. The therapeutic effect， syndrome score of traditional Chinese medicine （TCM）， Toronto clinical scoring system （TCSS）， total symptoms score （TSS） of the neuropathy conscious symptom questionnaire， blood lipid and oxidative stress index were compared between the two groups. Results The effective rate of the treatment group was 93.31%， higher than 76.47% of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of TCM syndrome scores， TCSS scores， TSS scores， total cholesterol， triglyceride， low-density lipoprotein cholesterol and advanced oxidized protein products in the treatment group were lower than those in the control group （P<0.01）. The levels of high-density lipoprotein cholesterol， glutathione peroxidase， total anti-oxidation capacity and superoxide dismutase were higher than those of the control group （P<0.01）. Conclusion Taohong Siwu Decoction combined with epalrestat can improve dyslipidemia， reduce oxidative stress and improve clinical efficacy in elderly patients with DPN.

〔Keywords〕 Taohong Siwu Decoction; epalrestat; diabetes; peripheral neuropathy; elderly; blood lipid; oxidative stress

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuro?

pathy， DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)生率隨著糖尿病病程延長而增加，60歲以上老年糖尿病患者DPN發(fā)生率遠高于中年人[1]。DPN如不積極治療可進展為肌無力和肌肉萎縮，嚴重影響患者生存質(zhì)量。DPN的發(fā)病機制復(fù)雜，與糖脂代謝紊亂、血糖控制不良、微血管病變等多種因素有關(guān)[2]。DPN治療以血糖控制、神經(jīng)修復(fù)、營養(yǎng)精神治療、改善微循環(huán)和代謝紊亂等為主，目前缺乏統(tǒng)一有效的根治性治療方法[3]。隨著研究的不斷深入，宋娜等[4]發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可促使DPN的發(fā)生和發(fā)展，因此，抗氧化應(yīng)激逐漸成為DPN綜合治療中的關(guān)鍵。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，可阻止多元醇途徑中山梨醇合成，減少羧甲基賴氨酸產(chǎn)物生成，抑制周圍神經(jīng)病變進程[5]。但是單獨西醫(yī)治療效果并不理想，中醫(yī)藥在糖尿病及其并發(fā)癥治療方面有獨特的優(yōu)勢，聯(lián)合中藥治療有望提高臨床治療效果。桃紅四物湯能活血化瘀、養(yǎng)血行氣，具有擴血管、抗炎、降脂、調(diào)節(jié)免疫等作用，桃紅四物湯加味治療DPN具有改善臨床癥狀、提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度和臨床療效的作用[6]。桃紅四物湯加味聯(lián)合依帕司他在DPN的報道并不多見，本研究設(shè)計了隨機對照研究，探討其治療DPN的療效，分析其對血脂和氧化應(yīng)激指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1? 一般資料

選擇2018年3月至2020年5月于我院內(nèi)分泌科就診的103例老年DPN患者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，觀察組52例，男27例，女25例，年齡62～71（65.56±3.51）歲，糖尿病病程5～15（10.29±3.65）年，DPN病程2～8（5.47±2.18）年。對照組51例，男26例，女25例，年齡62～75（66.07±3.37）歲、糖尿病病程7～13（10.85±2.11）年，DPN病程3～9（5.97±2.32）年。兩組受試者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)通過我院倫理委員會批準（倫理審批號：HBHSSDEYY201710082263）。

1.2? 病例選擇

1.2.1? 西醫(yī)診斷標準? DPN診斷參照2017版《中國2型糖尿病防治指南》中DPN診斷標準[7]：（1）明確糖尿病病史;（2）確診后出現(xiàn)神經(jīng)病變;（3）具備DPN臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）且踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺5項檢查中任1項異常;或無臨床癥狀。5項檢查中任2項異?？稍\斷為DPN。

1.2.2? 中醫(yī)診斷標準? 參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[8]中醫(yī)診斷標準。主癥：肢體麻木疼痛，神疲氣短;次癥，五心煩熱，口干多飲，舌暗紅苔少，脈細數(shù)無力。

1.2.3? 納入標準? （1）符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準;（2）年齡≥60歲;（3）均知情同意，簽署同意書。1.2.4? 排除標準? （1）頸椎、腰椎退行性病變或椎管狹窄壓迫神經(jīng)者;（2）腦梗死、靜脈栓塞、淋巴管炎、格林-巴利綜合征;（3）藥物、代謝毒素引起的神經(jīng)損傷。

1.2.5? 脫落標準? （1）治療過程中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥者;（2）中途退出治療，未按醫(yī)囑按時用藥者。

1.3? 治療方法

兩組均維持原有降糖方案（口服降糖藥或皮下注射胰島素），并給予調(diào)脂、抗血小板活化、營養(yǎng)神經(jīng)等基礎(chǔ)治療。對照組：在基礎(chǔ)治療上口服依帕司他片（揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司，規(guī)格50 mg/片，批號190506）50 mg/次，每日3次，飯前服用，連續(xù)治療2個月。觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上加用桃紅四物湯加味治療，組方：桃仁12 g，紅花12 g，熟地黃12 g，當歸15 g，川芎15 g，天花粉15 g，白芍18 g，川牛膝18 g，雞血藤30 g，穿山甲24 g，陳皮10 g。隨證加減：局部發(fā)熱紅腫者加金銀花、蒲公英各24 g，牡丹皮10 g;四肢不溫者加桂枝12 g，膿多者加黃芩12 g，黃柏10 g;潰瘍久不收口者加黃芪30 g，白術(shù)12 g。本方每味中藥均來源于我院中藥房，均經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥鑒定專家鑒定確認，由中藥房統(tǒng)一煎制（武火煮沸，文火慢煮，每劑煎3次，第1次煎制時間為30 min，第2、3次40 min），每日水煎劑1劑，分早晚兩次服用，1個月1療程，連續(xù)治療2個療程。兩組患者治療期間均禁止使用其他藥物治療，治療結(jié)束后進行療效評價。

1.4? 臨床療效

顯效：治療后自覺癥狀、周圍神經(jīng)癥狀消失，腱反射恢復(fù)正常，中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity， MCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity， SCV）增加≥5.0 m/s;有效：治療后自覺癥狀、周圍神經(jīng)癥狀好轉(zhuǎn)，腱反射基本恢復(fù)，MCV、SCV增加3.0～5.0 m/s;無效：治療后自覺癥狀、周圍神經(jīng)癥狀無明顯改善或加劇，腱反射未恢復(fù)，MCV、SCV增加<3.0 m/s[9]。總有效例數(shù)包括痊愈、顯效和有效例數(shù)。

1.5? 觀察指標

1.5.1? 臨床癥狀相關(guān)評分? 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中醫(yī)證候積分標準對主癥和次癥進行計分，計算主癥、次癥之和。采用多倫多臨床評分系統(tǒng)（Toronto clinical scoring system， TCSS）[11]、神經(jīng)病變自覺癥狀問卷的癥狀總評分（total symptoms score，TSS）[12]評價患者周圍神經(jīng)癥狀。TCSS評分從神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射、感覺功能評價，總分0～19分，評分越高癥狀越重。TSS評分從下肢刺痛、麻木、感覺減退、燒灼4個癥狀嚴重程度和發(fā)生頻率評價，總分0～24分，評分越高癥狀越重。

1.5.2? 血脂指標? 治療前后采集靜脈血3 mL，待自然凝固后取上清液離心（3 000 r/min，離心半徑15 cm，離心時間20 s），取上清液上機檢測，采用300A全自動生化分析儀（北京普朗新技術(shù)有限公司）檢測總膽固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（triglycerides， TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C），試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.5.3? 氧化應(yīng)激指標? 取測量血脂指標的血標本，采用安徽中佳公司提供GC-1200 γ放射免疫計數(shù)儀運用放射免疫法測定血清總抗氧化能力（total anti-oxidation capacity， T-AOC）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-Px）、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（advanced oxidation protein products， AOPP）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.6? 不良反應(yīng)

記錄兩組患者治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況，包括消化道反應(yīng)、肝腎功能、過敏反應(yīng)等。

1.7? 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0進行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布與方差齊性，以“x±s”表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組療效比較

觀察組治療有效率93.31%，高于對照組的76.47%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、TCSS評分、TSS評分比較

兩組治療前中醫(yī)證候積分、TCSS評分、TSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后中醫(yī)證候積分、TCSS評分、TSS評分均降低（P<0.01），觀察組治療后中醫(yī)證候積分、TCSS評分、TSS評分低于對照組（P<0.01）。見表2。

2.3? 兩組治療前后血脂變化

兩組治療前TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后TC、TG、LDL-C水平均降低（P<0.01），HDL-C水平升高（P<0.01）;觀察組治療后TC、TG、LDL-C水平低于對照組（P<0.01），HDL-C水平高于對照組（P<0.01）。見表3。

2.4? 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標變化

兩組治療前AOPP、SOD、T-AOC、GSH-Px水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后AOPP水平均降低（P<0.01），SOD、T-AOC、GSH-Px水平升高（P<0.01），觀察組治療后AOPP水平低于對照組（P<0.01），SOD、T-AOC、GSH-Px水平高于對照組（P<0.01）。見表4。

2.5? 兩組不良反應(yīng)比較

兩組均未出現(xiàn)藥物過敏、肝腎功能損傷等并發(fā)癥，觀察組1例惡心，對照組1例惡心、1例腹瀉，均未特殊處理，停藥后自行好轉(zhuǎn)，兩組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.364，P=0.986）。

3 討論

DPN是導(dǎo)致糖尿病患者神經(jīng)性疼痛、足潰瘍和下肢截肢的嚴重并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以肢體遠端單發(fā)或多發(fā)、非對稱性或?qū)ΨQ性神經(jīng)功能障礙為主。DPN在成年糖尿病患者中發(fā)病率在6%～51%[13]，老年糖尿病患者中疑似和確診DPN發(fā)病率達68.79%[14]。現(xiàn)有研究顯示DPN發(fā)病與糖尿病持續(xù)時間、年齡、糖化血紅蛋白、糖尿病視網(wǎng)膜病變[15]、血脂異常[16]有關(guān)。血脂水平升高可引起血液黏滯度增加，血流變改變，脂肪易沉積于神經(jīng)內(nèi)膜微血管壁，引起神經(jīng)組織缺血缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)纖維變性，神經(jīng)功能障礙[17]。高血糖可導(dǎo)致細胞代謝障礙，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，使蛋白質(zhì)產(chǎn)生晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products， AGEs），AGEs誘導(dǎo)活性氧合成發(fā)生協(xié)同效應(yīng)，通過直接或間接途徑（促分裂原活化蛋白激酶、jun末端激酶、P38、核轉(zhuǎn)錄因子）破壞神經(jīng)微管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能，抑制神經(jīng)傳導(dǎo)速度，導(dǎo)致神經(jīng)細胞蛋白合成受阻，誘導(dǎo)神經(jīng)軸突變性、萎縮和神經(jīng)細胞凋亡[18]。

依帕司他是作用于多元醇通路的關(guān)鍵限速酶，通過抑制醛糖還原酶表達，阻止葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，降低山梨醇蓄積引起糖尿病性支配感覺、運動的外周神經(jīng)病變癥狀[19]。動物研究[20]顯示，依帕司他可通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，顯著降低腦組織脂質(zhì)過氧化，增加抗氧化酶、GSH-Px、過氧化氫酶和SOD活性，改善帕金森小鼠運動遲緩、肌肉功能障礙。臨床報道[21]顯示，依帕司他可降低糖尿病腎病患者血清AOPP、ROS水平，升高T-AOC、SOD水平，降低氧化應(yīng)激損傷。DPN與中醫(yī)“血痹”類似，發(fā)病病機為消渴日久，燥熱傷陰耗氣，導(dǎo)致氣血虧虛，血行艱澀，津液枯竭，筋脈失于濡養(yǎng)，久病入絡(luò)，絡(luò)脈不暢，氣血不能布達四末，出現(xiàn)肢體麻木、蟲爬、蟻走感等癥狀。同時氣血瘀滯，導(dǎo)致脈絡(luò)阻滯，不通則痛，可見肢體疼痛。DPN的治療應(yīng)采取活血化瘀之法，桃紅四物湯方中桃仁味苦，入心肝經(jīng)，活血化瘀，善泄血滯，紅花性溫，入心肝經(jīng)，活血祛瘀止痛，川芎性溫，入肝膽經(jīng)，辛散溫通，活血化瘀，行氣止痛，當歸氣香性溫，生血活血，川牛膝味甘性平，歸肝腎經(jīng)，逐瘀通經(jīng)并能引藥下行，直達病所。雞血藤味苦性溫，活血補血、舒筋活絡(luò)，穿山甲活血，消腫排膿，加強入絡(luò)之力，赤芍清熱涼血，散瘀止痛，生地黃滋陰補腎、養(yǎng)血補血，天花粉性甘寒，善能治渴，加陳皮增行氣活血之功。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、養(yǎng)血活血、疏通經(jīng)絡(luò)功效，促進血液循環(huán)，改善脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致的高凝狀態(tài)，疏通血流，使得病灶部位得以充足的血供和營養(yǎng)供應(yīng)，進而改善神經(jīng)病變癥狀?，F(xiàn)代研究[22-24]顯示，紅花、當歸-川芎組合、川牛膝均具有降脂，逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊作用。藥理研究[25-27]顯示，川牛膝多糖可抗氧化，清除氧自由基，紅花、川芎嗪具有較強抗氧化活性。

本研究將桃紅四物湯加味聯(lián)合依帕司他用于治療DPN，結(jié)果顯示觀察組治療有效率高于單獨依帕司他治療患者（P<0.05），且治療后中醫(yī)證候積分、TCSS評分、TSS評分低于對照組（P<0.01），說明桃紅四物湯加味聯(lián)合依帕司他可提高DPN臨床療效，改善臨床癥狀，在DPN治療方面更具有優(yōu)勢。本研究觀察組治療后TC、TG、LDL-C、AOPP低于對照組（P<0.01），HDL-C、SOD、T-AOC、GSH-Px水平高于對照組（P<0.01），說明桃紅四物湯加味聯(lián)合依帕司他具有協(xié)同降脂和抗氧化作用，進而保護神經(jīng)微管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，減少神經(jīng)細胞萎縮和凋亡，保護周圍神經(jīng)組織。張嘉豪等[6]在硫辛酸基礎(chǔ)上增加桃紅四物湯加味治療DPN有效提高了神經(jīng)傳導(dǎo)速度，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，同樣取得良好臨床效果。本研究觀察組并未增加相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險，說明桃紅四物湯加味聯(lián)合依帕司他治療安全性高，患者耐受性好。

綜上，桃紅四物湯加味聯(lián)合依帕司他可提高DPN療效，改善患者癥狀，療效優(yōu)于依帕司他單用，且治療過程中未發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)。桃紅四物湯加味聯(lián)合依帕司他能顯著抗DPN的作用機制，可能與兩種藥物協(xié)同降脂和抗氧化作用有關(guān)。

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