非小細胞性肺癌IMRT放療后發(fā)生放射性肺損傷情況及影響因素

黃行志，劉高，曾建倫，魯志兵

（萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院腫瘤科，江西 萍鄉(xiāng) 337000）

非小細胞性肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為臨床常見的肺癌類型，多見于吸煙或被動吸煙人群，且發(fā)病具有年輕化趨勢，主要表現(xiàn)為咯血、胸痛、呼吸困難等癥狀[1]。目前，臨床治療非小細胞性肺癌多采用化學、放射治療等，而調強適形放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）是在三維適形放療的基礎上演變而來的放療手段，可通過精準量化控制腫瘤照射劑量降低對正常組織的損傷，增強肺癌的治療效果[2]。相關研究表明，多數(shù)患者在行IMRT放療后會出現(xiàn)不同程度的放射性肺損傷（radiation induced lung injury，RILI），嚴重影響患者預后[3]。因此，及時明確NSCLC患者IMRT放療后發(fā)生RILI的相關因素，并予以針對性的干預措施尤為重要。鑒于此，本研究旨在分析NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生IMRT的影響因素，為改善患者預后提供依據，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年5月至2020年5月于本院行IMRT治療的NSCLC患者80例為研究對象。其中男49例，女31例；年齡45～81歲，平均年齡（61.45±4.64）歲；BMI 21～28 kg/m2，平均（25.37±2.19）kg/m2；腫瘤位置：中上肺49例；下肺31例；病理類型：鱗狀細胞癌54例，腺癌26例；TNM分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期24例，Ⅲ期38例。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：均符合《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2018版）》[4]中相關診斷標準且經病理學檢查確診為非小細胞肺癌；卡氏評分（Karnofsky，KPS）≥60分；初次采用根治性放療，且治療模式為IMRT放療；患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：存在肝腎功能障礙；放療過程中出現(xiàn)遠處轉移；放療后隨訪時間＜3個月；嚴重神經功能障礙；放療期間進行手術治療；語言溝通能力障礙。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 ①所有患者均予以IMRT放療：取仰臥位，使用水解塑料成型技術將患者固定，使其雙臂交叉抬至額頂；患者保持平靜呼吸，采取螺旋電子計算機斷層掃描（CT），掃描范圍為頸中線至膈肌下3 cm，層厚為3 mm；獲取定位圖像后核準Z線值、患者體表標記點的坐標參數(shù)與重復擺位讀數(shù)，將定位掃描所獲得的圖像上傳至Pinnacle 3治療計劃系統(tǒng)。靶區(qū)勾畫：在CT圖像的肺組織窗逐層勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），腺癌GTV外放8 mm得到臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），鱗癌GTV外放6 mm得到CTV，將CTV外擴5 mm可得到計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。若患者的CTV較大或肺功能較差，應根據其呼吸幅度手動修改CTV，適當加大PTV的外擴范圍，最大為10～15 mm。放射劑量為45～70 Gy，每次1.8～2.1 Gy，每周5次。不同組織劑量范圍：肺V30≤20%，肺V20≤25%，肺V5≤65%，脊髓Dmax≤45 Gy。連續(xù)放療5～7周。②化療方案：于化療第1天緩慢靜脈滴注紫杉醇注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，生產批號：20161002、20181103，規(guī)格：10 mL∶60 mg）150 mg/m2，于化療第1～4天靜脈滴注順鉑注射液（錦州九泰藥業(yè)有限責任公司，生產批號：20161101、20180801，規(guī)格：10 mg）70 mg/m2，21 d為1個周期，其中38例患者為同期化療，與放療同期進行，治療2～6個周期；其他42例患者采用新輔助化療，在放療前實施化療，治療3個周期后予以放療。

1.3.2 IMRT放療后發(fā)生RILI的判定 RILI診斷標準[5]：①肺部受照劑量為8 Gy以上，且發(fā)生于首次放療后6個月內；②CT影像學改變主要表現(xiàn)為照射區(qū)域的斑片影、肺實變影、條索影、蜂窩樣改變、通氣支氣管征，且少部分患者在照射區(qū)域改變的同時，伴有放射區(qū)域外的對應影像學變化；③至少出現(xiàn)發(fā)熱、氣短、咳嗽等臨床癥狀之一，且上述癥狀為放療后出現(xiàn)或明顯加重，或經放療減輕、消失后重新出現(xiàn)甚至加重，輕者為活動后氣促，重者平靜呼吸時亦氣短，且部分患者存在發(fā)熱現(xiàn)象；④排除下列因素導致的上述3項：肺部真菌或病毒感染、藥物性肺炎、心源性疾病、肺梗死、腫瘤進展、貧血等。

1.3.3 基線資料 統(tǒng)計所有患者的基線資料，包括性別（男、女）、年齡、糖尿?。ㄓ小o）、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）（有、無）、KPS、病理類型（鱗癌、腺癌）、腫瘤位置（上中肺、下肺）、化療方式（同期化療、新輔助化療）、化療周期數(shù)、腫瘤分期（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）、總放療劑量、GTV、PTV與V20等。糖尿病判定標準：①兩次空腹血糖≥7.8 mmol/L；②第1次口服75 g葡萄糖耐量試驗1～2 h血糖均≥11.1 mmol/L，或重復1次空腹血糖≥7.8 mmol/L。COPD判定標準：①長期吸煙史或職業(yè)、環(huán)境有害物質接觸等高危因素史；②慢性咳嗽、胸悶、喘息、咳痰或呼吸困難；③不完全可逆性氣流受限[即支氣管舒張試驗第1秒用力呼氣容積（FEV1）＜80%預計值]；④排除其他心肺疾病，如支氣管擴張、支氣管哮喘、充血性心衰、間質性肺炎等。腫瘤分期參照《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[5]中TNM分期內容，包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，計量資料以“±s”表示，行t檢驗，等級資料采用秩和檢驗；NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI的影響因素采用Logistic回歸分析檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 NSCLC患者行IMRT放療后RILI發(fā)生情況 初次放療后90 d內，80例非小細胞性肺癌患者行IMRT放療后發(fā)生RILI 29例，發(fā)生率為36.25%。

2.2 NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI的單因素分析單因素分析結果顯示，NSCLC患者發(fā)生RILI不受年齡、性別、糖尿病、KPS評分、病理類型、腫瘤位置、化療周期數(shù)、腫瘤分期的影響，但可能受COPD、化療方式、總放療劑量、GTV、PTV、V20的影響（P＜0.05），見表1。

表1 NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI的單因素分析Table 1 Univariate analysis of RILI after IMRT radiotherapy in patients with NSCLC

2.3 NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI影響因素的Logistic回歸分析 以NSCLC患者RILI狀況為因變量，發(fā)生為“1”，未發(fā)生為“0”，以單因素分析結果顯示為可能的影響因素納為自變量并賦值，見表2。Logistic回歸分析，COPD、化療方式、總放療劑量、GTV、PTV及V20均為NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI的影響因素（OR＞1，P＜0.05），見表3。

表2 自變量說明Table 2 Argument description

表3 NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI的影響因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors of RILI after IMRT radiotherapy in patients with NSCLC

3 討論

NSCLC為肺泡或支氣管黏膜上常見的惡性腫瘤，其發(fā)病機制較為復雜，多與吸煙、電離輻射、遺傳等因素有關，早期無明顯癥狀，晚期多伴有痰血、呼吸困難等臨床表現(xiàn)。目前，IMRT放療為治療NSCLC的一線方案，但部分患者在放療后易出現(xiàn)不同程度的RILI，包括早期急性RILI和后期的肺纖維化，一般表現(xiàn)為氣促、干咳等，嚴重者可因呼吸衰竭導致病死[6]。因此，準確分析NSCLC患者放療后發(fā)生RILI的影響因素并予以提早干預對改善患者預后具有重要意義。

本研究中，80例NSCLC患者行IMRT放療后發(fā)生RILI 29例，發(fā)生率為36.25%，且經初步單因素與進一步的多項Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，合并COPD、同期化療、總放療劑量較大、GTV、PTV體積大及V20水平高均為造成NSCLC患者IMRT放療后發(fā)生RILI的影響因素。分析影響因素：①原發(fā)病灶處合并COPD患者肺功能相對較低，且由于NSCLC的影響，全身器官與機體免疫力較差，進而導致肺部更易受射線損傷，增加RILI的發(fā)生率。因此，早期對患者的肺功能進行密切檢測，對于合并COPD的NSCLC患者予以機械通氣或藥物干預控制病情，可有效降低IMRT放療后RILI發(fā)生率。②同期化療可影響患者的肺功能，雖化療藥物對放療具有增敏作用，但同時也加重了肺組織的負擔，導致肺部的正常彌散功能受損。有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者采用放療同步化療會降低肺部彌散能力，且降低幅度比單純放療患者更顯著[7]。因此，應合理制定放療計劃，保護NSCLC患者的正常肺組織，減輕化療藥物對肺部組織的損傷。③V20是指肺部組織接受大于20 Gy照射劑量的體積占總體積的百分比，當V20水平提高則反映放療照射劑量過高，進而加重肺功能受損，引起RILI的發(fā)生。因此，根據患者的實際情況，合理調整放療劑量可有效減少IMRT放療后RILI的發(fā)生。④GTV是臨床或影像學可見的腫瘤，主要包括轉移淋巴結、原發(fā)病灶或其他轉移灶，通過給予GTV一定的照射劑量可實現(xiàn)對腫瘤的局部控制。而PTV指計劃靶區(qū)，表示臨床靶區(qū)因靶體積的移動、擺位活體位的重復性所出現(xiàn)的誤差，PTV的水平在一定程度上決定照射野面積大小，而肺部所受照射劑量或體積比例的增加可直接加重放射性反應。因此，根據GTV、PTV情況及時調整吸收劑量可有效降低NSCLC患者IMRT放療后RILI發(fā)生率，對患者的預后改善具有重要意義。唐正中等[8]研究表明，行三維適形放射治療局部晚期NSCLC老年患者，若同期化療、放療總劑量高、計劃靶體積大，則需高度重視防治RILI，與本研究結果一致。

綜上所述，NSCLC患者IMRT放療后存在一定的RILI發(fā)生率，且同期化療、合并COPD、總放療劑量大、PTV、GTV大、V20處劑量高均可提升RILI發(fā)生的風險，早期對患者肺功能予以密切監(jiān)測、制定合理的放療計劃、嚴格控制照射劑量可有效改善NSCLC患者預后。