C-反應(yīng)蛋白和NT-pro BNP對(duì)老年膿毒癥患者死亡和多器官衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值

陸洋 沈浩亮 崔曉莉 劉向新 陳新龍 王逸平

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南通 226001)

膿毒癥是危重病人死亡的主要原因，在不同種族患者中發(fā)病率不同〔1，2〕。急性生理學(xué)與慢性病健康評(píng)估(APACHE)Ⅱ評(píng)分是最常用于評(píng)估患者狀況的模型，與正常人相比，膿毒癥患者的APACHEⅡ評(píng)分更高〔3〕。因?yàn)槟摱景Y患者的死亡率往往很高，通過生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)具有十分重要的意義。老年患者常患有多種并發(fā)癥，膿毒癥的診斷可能會(huì)被遺漏或延遲〔4，5〕。與年輕患者相比，老年患者膿毒癥導(dǎo)致的死亡率更高，老年患者嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的死亡率約60%〔6〕。因?yàn)槔夏耆撕湍贻p人生理狀態(tài)的不同，老年膿毒癥的癥狀往往與年輕人并不一致且不夠明確清晰，使得急診科室醫(yī)師早期診斷老年人的膿毒癥十分困難〔7〕。老年人隨著各器官系統(tǒng)的老化，疾病特點(diǎn)呈現(xiàn)不明確、不具體表現(xiàn)。研究表明對(duì)于年輕患者可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)疾病的指標(biāo)可能不適用于老年人〔8〕。

C反應(yīng)蛋白(CRP)是一個(gè)對(duì)炎癥、組織損傷和感染非常敏感的標(biāo)志物〔9〕。也常用于預(yù)測(cè)和評(píng)估重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)患者的病情及預(yù)后〔10〕。研究表明ICU患者CRP水平越高往往伴有更嚴(yán)重的器官功能障礙〔10〕。據(jù)報(bào)道CRP是評(píng)估早期新生兒敗血癥的重要指標(biāo)〔4〕，然而CRP目前在老年人中的評(píng)價(jià)作用尚未進(jìn)行充分探討。N末端腦鈉肽原(NT pro-BNP)是大腦前激素的非活性多肽利鈉肽(BNP)〔11〕，在心臟中合成，隨著血流動(dòng)力學(xué)改變而改變，對(duì)心力衰竭具有診斷價(jià)值〔12〕。在過去幾年里，有幾項(xiàng)研究提示NT-pro-BNP水平與嚴(yán)重膿毒癥有關(guān)〔13～15〕。研究表明APACHEⅡ評(píng)分結(jié)合NT-pro-BNP或CRP水平可能得出類似的死亡率預(yù)測(cè)效果，但該研究受試者未進(jìn)行嚴(yán)格的入排選擇，年齡差異影響了結(jié)果〔16〕。在APACHEⅡ評(píng)分的基礎(chǔ)上加入NT pro-BNP和CRP是否能提升膿毒癥結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值，目前尚無研究進(jìn)行充分的探討。本研究旨在評(píng)價(jià)NT-pro-BNP、CRP對(duì)死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 材料與方法

1.1研究對(duì)象 納入2017年1月至2018年12月在南通大學(xué)附屬醫(yī)院ICU住院的老年患者245例，隨訪1年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)至少一名重癥護(hù)理專家和一名醫(yī)學(xué)專家診斷為膿毒癥；(2)年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有獲得性免疫缺陷綜合征；(2)患有腫瘤；(3)入院后24 h內(nèi)死亡，或研究期間決定停止治療?；颊咴谌朐簳r(shí)被診斷為輕度膿毒癥、重度膿毒癥或膿毒性休克，隨訪后225例納入研究，分為生存組與死亡組。

1.2方法 采用Elecsys法測(cè)定NT-pro-BNP水平電化學(xué)發(fā)光分析(AQT90flex；丹麥雷度米特)。實(shí)驗(yàn)室對(duì)NT-pro-BNP的檢測(cè)范圍為12～35 000 ng/L。運(yùn)用飲食在腎臟疾病中的作用(MDRD)研究方程計(jì)算了估計(jì)的腎小球過濾率(eGFR)：eGFR=186×血肌酐(Scr)-1.154×(年齡)-0.203×0.742(女性)。在基線檢查時(shí)，收集所有人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征其中包括APACHEⅡ評(píng)分。在住院期間對(duì)患者進(jìn)行隨訪。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS9.4軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、單因素Logistic回歸分析。連續(xù)性變量的優(yōu)勢(shì)比(OR)計(jì)算每個(gè)因素相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)。受試者工作特征(ROC)曲線檢驗(yàn)其預(yù)測(cè)ICU死亡率的性能。

2 結(jié) 果

2.1研究對(duì)象基本資料 與生存組相比，死亡組年齡更大、APACHEⅡ評(píng)分更高，感染率更高；NT-pro-BNP、CRP、中性粒細(xì)胞(NEU)更高，e-GFR、紅細(xì)胞比容(HCT)和前白蛋白水平更低(P<0.05,P<0.000 1)。見表1。

表1 研究對(duì)象的基本資料

2.2老年膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素 單因素Logistic回歸分析表明，年齡、血漿NT-pro-BNP、CRP、NEU水平和APACHEⅡ評(píng)分與死亡風(fēng)險(xiǎn)均呈正相關(guān)，HCT和前白蛋白與死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。對(duì)于老年膿毒癥患者，年齡每增加1歲，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加41%(OR=1.41，95%CI：1.10～1.53，P<0.000 1)；APACHE Ⅱ評(píng)分每增加1分，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加42%(OR=1.42，95%CI：1.25～1.58，P<0.000 1)；NT-pro-BNP每增加1 ng/ml，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.21倍(OR=2.21，95%CI：1.42～3.42，P<0.000 1)；CRP每增加1 mg/L死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.13倍(OR=2.13，95%CI：1.15～3.76，P=0.003)；紅細(xì)胞比容每增加1%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低19%(OR=0.81，95%CI：0.72～0.95，P=0.003)。

2.3CRP和NT-pro-BNP對(duì)老年膿毒癥患者的死亡預(yù)測(cè)價(jià)值分析 通過每個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)的ROC曲線計(jì)算AUC面積評(píng)估指標(biāo)對(duì)老年膿毒癥患者的死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。其中APACHE Ⅱ評(píng)分的AUC為0.837±0.022(P<0.001)，敏感性77.93%，特異性69.21%；NT-pro-BNP的AUC為0.692±0.041(P<0.01)，敏感性82.91%，特異性60.42%；CRP的AUC為0.633±0.041(P<0.01)，敏感性80.01%，特異性49.43%；NT-pro-BNP和CRP的AUC均低于APACHE Ⅱ評(píng)分(均P<0.01)。進(jìn)一步分析NT-pro-BNP或CRP結(jié)合APACHE Ⅱ評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值發(fā)現(xiàn)，NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC為0.871±0.032(P<0.000 1)，敏感性82.12%，特異性69.21%;CRP+APACHE Ⅱ的AUC為0.851±0.391(P<0.000 1)，敏感性84.91%，特異性77.9%;CRP+NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC為0.866±0.51(P<0.000 1)，敏感性88.4%，特異性78.4%；在APACHE Ⅱ評(píng)分的基礎(chǔ)上加入NT-pro-BNP或CRP能提升對(duì)老年膿毒癥患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.4CRP、NT-pro-BNP對(duì)老年膿毒癥患者的多器官衰竭預(yù)測(cè)價(jià)值分析 通過每個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)的ROC曲線計(jì)算AUC面積評(píng)估指標(biāo)對(duì)老年膿毒癥患者的多器官衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值。其中APACHE Ⅱ評(píng)分的AUC為0.751±0.031(P=0.007)，敏感性74.58%，特異性80.28%；NT-pro-BNP的AUC為0.771±0.036(P=0.008)，敏感性76.23%，特異性66.45%；CRP的AUC為0.671±0.032(P=0.004)，敏感性77.10%，特異性44.34%；NT-pro-BNP和CRP的AUC均低于APACHE Ⅱ評(píng)分(P<0.05)。進(jìn)一步分析NT-pro-BNP或CRP結(jié)合APACHE Ⅱ評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值發(fā)現(xiàn)，NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC為0.823±0.021(P<0.000 1)，敏感性83.27%，特異性81.21%;CRP+APACHE Ⅱ的AUC為0.801±0.022(P<0.000 1)，敏感性81.31%，特異性73.80%;CRP+NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC為0.824±0.026(P<0.000 1)，敏感性83.45%，特異性80.18%；與APACHE Ⅱ評(píng)分相比，在APACHE Ⅱ評(píng)分的基礎(chǔ)上加入NT-pro-BNP或CRP能提升對(duì)老年膿毒癥患者多器官衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3 討 論

生物標(biāo)志物對(duì)膿毒癥患者病情的評(píng)估并不充分。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多生物標(biāo)志物與膿毒癥有相關(guān)性，但這些生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)膿毒癥的預(yù)后方面并沒有充分發(fā)揮作用〔17〕。年齡可能是干擾生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)能力的一個(gè)重要因素，因此，本研究在老年人群中充分研究膿毒癥患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型的敏感性。

研究表明降鈣素原水平可預(yù)測(cè)膿毒癥的發(fā)生，并可用于預(yù)測(cè)膿毒癥患者的預(yù)后〔18〕。然而，最近的一些研究表明降鈣素原可預(yù)測(cè)老年人膿毒癥，但不能準(zhǔn)確膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)〔19，20〕。本研究還表明，NT-pro-BNP和CRP水平是老年膿毒癥患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。雖然NT-pro-BNP和CRP單獨(dú)的預(yù)測(cè)能力低于APACHEⅡ評(píng)分，但在APACHEⅡ評(píng)分的基礎(chǔ)上加入CRP、NT-pro-BNP或兩者兼有可以顯著提升預(yù)測(cè)價(jià)值。

NT-pro-BNP是一種臨床診斷的生物標(biāo)志物，常用于心血管疾病患者的危險(xiǎn)分層〔21〕。近年來，與其他生物標(biāo)志物相比，NT-pro-BNP在研究中顯示出了對(duì)膿毒癥患者更高診斷和預(yù)后的敏感性和特異性〔22〕。有研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者NT-pro-BNP水平與APACHEⅡ評(píng)分呈顯著正相關(guān)，同時(shí)與膿毒癥患者預(yù)后存在一定的相關(guān)性〔23〕。有研究還發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者的NT-pro-BNP水平與心功能不全有關(guān)〔24〕。CRP是一種對(duì)組織損傷和感染診斷特異、敏感的生物標(biāo)志物〔25〕。有研究也提示CRP可能是器官衰竭的一個(gè)指標(biāo)，目前廣泛應(yīng)用于膿毒癥的診斷〔26〕。 CRP常用于預(yù)測(cè)膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但目前還沒有任何研究對(duì)CRP與NT-pro-BNP聯(lián)合應(yīng)用在預(yù)測(cè)高血壓中的價(jià)值進(jìn)行探討。研究表明CRP水平也是ICU老年膿毒癥患者死亡的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子〔27〕。CRP、 NT-pro-BNP對(duì)于老年膿毒癥患者多器官衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值與對(duì)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值基本一致。

本研究存在一定的局限性。首先本研究納入的都是75歲以上的老年膿毒癥患者，對(duì)于研究結(jié)論推廣到更廣泛的人群有一定限制。其次，本研究主要通過AUC評(píng)估各項(xiàng)指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值，納入更多有效測(cè)量模型有助于研究結(jié)論更可靠。