左歸丸或聯(lián)合常規(guī)西藥治療骨質(zhì)疏松有效性及安全性Meta分析

姚曉玲 吳閔 張小玲 王秋燚 凌益 任妮娜 蔣總 黃穎 馬武開

(1深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院，廣東 深圳 518110；2貴州中醫(yī)藥大學(xué)；3貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

骨質(zhì)疏松(OP)已成為我國亟待解決的公共健康問題〔1～4〕。目前西藥治療OP以骨健康基本補(bǔ)充劑和抗OP藥物為主，雖能夠增強(qiáng)骨硬度，改善骨質(zhì)量，但存在療效個(gè)體差異大、遠(yuǎn)期療效不佳、心血管及惡性腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)增加等弊端〔5，6〕。根據(jù)OP臨床癥狀，OP 屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”“骨痿”等范疇。明代《古今醫(yī)鑒》言：“夫痹者，手足痛而不仁也，蓋由元精內(nèi)虛”。目前研究所公認(rèn)，腎精虧虛是OP發(fā)病關(guān)鍵的病理機(jī)制，因此治療OP多從補(bǔ)腎生髓入手〔7〕。左歸丸出自張介賓的《景岳全書·新方八陣》，是補(bǔ)腎填精的經(jīng)典妙方?，F(xiàn)代臨床研究廣泛運(yùn)用左歸丸治療OP，療效確切。但目前缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)客觀評價(jià)左歸丸治療OP的安全性和有效性。故本研究按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)，將所納入關(guān)于左歸丸治療或左歸丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療OP的所有隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)，進(jìn)行綜合分析，系統(tǒng)評價(jià)其用藥的安全性和有效性，為臨床醫(yī)師在治療OP決策上提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1檢索策略全面檢索中文數(shù)據(jù)庫CNKI、WF、CBM、VIP及外文數(shù)據(jù)庫Pumbed、Medline、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為從建庫至2019年2月22日，搜集關(guān)于左歸丸治療或左歸丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療OP的所有RCTs。采用主題詞與自由詞組合的檢索方式，中文檢索詞包括“左歸丸”或“加味左歸丸”“聯(lián)合”或“配合”“骨質(zhì)疏松”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”等；英文檢索詞包括：“Zuogui Pill”“combination therapy”“randomized controlled trial(RCT)”“Osteoporosis”等。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：RCT，不論隨機(jī)方法、是否受盲；②研究對象：符合OP診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；③干預(yù)措施：左歸丸VS西藥；左歸丸+西藥VS西藥；左歸丸VS其他中成藥；④結(jié)局指標(biāo)：臨床療效總有效率為主要結(jié)局指標(biāo)，次要結(jié)局指標(biāo)為腰椎骨密度(BMD)、股骨頸BMD、1，25-二羥維生素D3〔1，25-(OH)2D3〕、血清磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、血清鈣(Ca)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)；②個(gè)案報(bào)道、理論探討、會(huì)議論文、機(jī)制闡述等非臨床RCT研究；③確診標(biāo)準(zhǔn)不明確、結(jié)局指標(biāo)缺失；④同一篇文獻(xiàn)干預(yù)方案多種，不能確切療效歸屬，如采用針灸、艾灸等方法；⑤合并免疫性、代謝性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖尿病等；⑥同一數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 通過數(shù)據(jù)庫搜索文獻(xiàn)，搜集文獻(xiàn)后由兩位研究員背靠背獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)資料，根據(jù)本研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對檢索出的文獻(xiàn)資料進(jìn)行篩選，對符合本研究的文獻(xiàn)納入后數(shù)據(jù)提取。若文獻(xiàn)舍取出現(xiàn)分歧時(shí)，兩位研究員再次閱讀文獻(xiàn)，仍存在分歧時(shí)，尋求第三方協(xié)助判斷。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息：第一作者姓名、發(fā)表年份等；②納入研究對象的特征：病例樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療組和對照組的干預(yù)措施、方法學(xué)質(zhì)量情況；③結(jié)局指標(biāo)：臨床療效總有效率、腰椎BMD、股骨頸BMD、1，25-(OH)2D3、P、ALP、Ca及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

質(zhì)量評價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所推薦的RCT質(zhì)量評價(jià)方法對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)。評價(jià)內(nèi)容主要包括：①隨機(jī)分配的方法；②分配方案的隱藏；③盲法的實(shí)施；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)道研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件對納入文獻(xiàn)的二分類變量指標(biāo)臨床療效總有效率采用相對危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)指標(biāo)，并繪制森林圖及倒漏斗圖；次要結(jié)局指標(biāo)連續(xù)變量類數(shù)據(jù)使用均數(shù)差(MD)或加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為效應(yīng)指標(biāo)，并繪制森林圖。二者均以95%置信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)對本研究結(jié)果異質(zhì)性進(jìn)行分析，使用I2值大小判斷異質(zhì)性程度若各研究結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(即當(dāng)I2≤50%且P>0.10)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析；若研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性同時(shí)在排除臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。臨床異質(zhì)性明顯者采用亞組分析或敏感性分析處理。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)684篇，通過兩位研究員獨(dú)立初檢后篩除文獻(xiàn)489篇，剩余195篇通過閱讀文獻(xiàn)摘要排除164篇(基礎(chǔ)研究60篇、理論探討21篇、綜述51篇、會(huì)議論文6篇、重復(fù)數(shù)據(jù)發(fā)表6篇、非RCT 20篇)，剩余31篇通讀全文，排除文獻(xiàn)8篇(無相應(yīng)指標(biāo)4篇、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不符4篇)，最后納入文獻(xiàn)23篇，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 文獻(xiàn)基本信息

2.2納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具進(jìn)行，11篇文獻(xiàn)〔12，14，15，19～25，29〕分配方法為隨機(jī)數(shù)字表法，考慮低風(fēng)險(xiǎn)，其余均為隨機(jī)分配，均考慮高風(fēng)險(xiǎn)。均未提及分配隱藏方法及盲法，所有文獻(xiàn)均未提及失訪及退出，均考慮高風(fēng)險(xiǎn)(圖1、圖2)。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1有效率分析 19項(xiàng)研究〔8～15，17～22，24，27～30〕采用臨床療效總有效率為結(jié)局指標(biāo)，其中左歸丸治療或左歸丸聯(lián)合西藥組共納入治療組756例患者，對照組共納入547例患者，對上述19個(gè)RCT進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示P=0.94，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果表明：對照組和治療組有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=4.93，95%CI(3.65～6.65)，P<0.000 01〕(圖3)。

圖3 有效率比較的Meta分析

2.3.2以腰椎BMD比較分析 共納入16個(gè)研究〔8，9，12，14，16，18～21，23，25～30〕進(jìn)行比較分析，共納入1 242例患者，其中治療組685例，對照組657例。納入研究有異質(zhì)性(I2=85%，P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.84，95%CI=(0.54～1.13)，P<0.000 01〕。說明治療組在改善腰椎BMD方面優(yōu)于對照組。見圖4。

圖4 腰椎BMD比較的Meta分析

2.3.3以股骨頸BMD比較分析 共納入11個(gè)研究〔12，13，16，18，19，21，23，25，26，28，30〕進(jìn)行分析，共納入938例患者進(jìn)行分析，其中治療組480例，對照組458例。納入研究有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=88%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.94，95%CI(0.54～1.33)，P<0.000 01〕，說明在改善股骨頸BMD上治療組優(yōu)于對照組。見圖5。

圖5 股骨頸BMD比較的Meta分析

2.3.4以1，25-(OH)2D3比較分析 共納入5個(gè)研究〔14，21，25～27〕進(jìn)行分析，共納入460例患者進(jìn)行分析，其中治療組230例，對照組230例。納入研究有異質(zhì)性(P=0.001，I2=78%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=-0.71，95%CI(0.52～0.90)，P<0.000 01〕，說明在改善1，25-(OH)2D3上治療組優(yōu)于對照組。見圖6。

圖6 1，25-(OH)2D3比較的Meta分析

2.3.5以P比較分析 共納入4個(gè)研究〔11，17，20，23〕進(jìn)行合并分析，共納入266例患者，其中治療組133例，對照組133例。納入各研究異質(zhì)性小(P=0.21，I2=33%)，故使用固定效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.28，95%CI(0.04～0.53)，P=0.02〕，說明在改善P上治療組優(yōu)于對照組。見圖7。

圖7 P比較的Meta分析

2.3.6以Ca評分比較分析 共納入4個(gè)研究〔11，17，20，25〕進(jìn)行分析，共納入266例患者，其中治療組133例，對照組133例。納入研究無異質(zhì)性(P=0.44，I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.17，95%CI(-0.07～0.41)，P=0.16〕，說明在改善Ca評分上治療組與對照組無顯著差異。見圖8。

圖8 Ca評分比較的Meta分析

2.3.7以ALP評分比較分析 共納入8個(gè)研究〔9，11，13，17，19，23，26，29〕進(jìn)行分析，共納入691例患者，其中治療組346例，對照組345例。納入研究有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=95%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=-0.42，95%CI(-1.16～0.32)，P=0.26〕，說明在改善ALP上治療組與對照組無顯著差異。見圖9。

圖9 ALP評分比較的Meta分析

2.3.8亞組分析 每個(gè)結(jié)局指標(biāo)比較分散，樣本量較少，無法進(jìn)行亞組分析。

2.4安全性分析 在納入研究中5個(gè)研究〔16～18，27，28〕描述了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，兩組均提及胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、低熱、咽痛、頭痛、頭暈等癥，對照組提及4例骨折，各組比較不良反應(yīng)對照組高于治療組，說明左歸丸治療或者聯(lián)合常規(guī)西藥治療OP不良反應(yīng)少，安全性可靠。

3 討 論

OP是一種以全身骨痛、脊柱變形及易于并發(fā)骨折為主要臨床特征的代謝性骨病。隨著人口老齡化進(jìn)展加快，OP呈現(xiàn)出高患病率、高致殘率、高醫(yī)療花費(fèi)的特點(diǎn)，OP并發(fā)的骨折是中老年人最常見最具危害性的骨骼疾病，故OP被列為三大老年病之一〔31〕。OP確切的病因至今尚未明確，多因素可導(dǎo)致其發(fā)病。而目前認(rèn)為，OP主要病理機(jī)制為骨形成和骨吸收間動(dòng)態(tài)平衡被打破導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換亢進(jìn)〔32〕。

而在中醫(yī)理論中，OP歸屬于“骨痹”“骨痿”范疇。古今醫(yī)家一致認(rèn)為OP的發(fā)生與腎臟密切相關(guān)，腎精虧虛是OP病機(jī)根本。腎主身之骨髓，腎精隆盛，生化有源，精以生髓，髓以養(yǎng)骨，則筋骨堅(jiān)強(qiáng)。反之，若腎精虧耗，無以生髓，骨骼失養(yǎng)，骨枯髓虛，則痿廢不用，亦或周身疼痛。正如《備急千金要方·腎臟·骨極》說：“骨者，主腎也，腎應(yīng)骨，骨與腎合，若腎病則骨極，牙齒苦痛，手足疼，不能久立，屈伸不利?！?左歸丸出自明代醫(yī)家張介賓的《景岳全書》，是防治OP的中醫(yī)經(jīng)典古方，具有補(bǔ)腎滋陰，填精益髓，強(qiáng)筋健骨之妙效〔33〕。全方皆為滋補(bǔ)之品，“三補(bǔ)”之熟地、山藥、山茱萸加入枸杞子、牛膝、龜板膠以增補(bǔ)腎填精之效，更加入菟絲子、鹿角膠以補(bǔ)陽益陰，陽中求陰。集諸補(bǔ)藥于一方，補(bǔ)腎益肝，陰陽并補(bǔ)，筋骨并重。

左歸丸在防治OP方面的臨床價(jià)值已被多項(xiàng)研究所證實(shí)，李強(qiáng)等〔34〕通過大鼠成骨細(xì)胞(OB)和破骨細(xì)胞(OC)體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)左歸丸含藥血清可直接或者通過OB間接抑制OC，作用機(jī)制可能通過促進(jìn)OB、骨保護(hù)素的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)的活性，起治療OP的作用。分子信號(hào)通路機(jī)制研究亦表明，左歸丸可上調(diào)骨組織中骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)9的表達(dá)，促使下游Notch1表達(dá)增加，從而激活Notch信號(hào)通路糾正OP的骨代謝異常〔35〕。左歸丸還可雙向調(diào)控 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，從而改善骨轉(zhuǎn)換率，減少骨量丟失，使骨形成和骨吸收趨于動(dòng)態(tài)平衡〔36〕。

基于本Meta分析研究數(shù)據(jù)，較單用常規(guī)西藥，左歸丸或左歸丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療OP療效結(jié)果和安全性存在明顯優(yōu)勢。但是本研究亦存在方法學(xué)設(shè)計(jì)和執(zhí)行方面的局限性：①在干預(yù)藥物選擇上，各研究設(shè)計(jì)方案不統(tǒng)一，對照組選擇抗OP各不相同，而少部分研究治療組采用左歸丸隨證加減治療，不是用左歸丸原方，這兩者都可能導(dǎo)致干預(yù)措施的多元化；②OP是需要長期防治的疾病，各研究選擇藥物干預(yù)的療程長短不一，亦缺乏隨訪監(jiān)測，藥物的遠(yuǎn)期療效和安全性無法進(jìn)行評價(jià)；③研究存在偏倚的可能性。本研究納入的僅是中英文文獻(xiàn)，缺乏相關(guān)灰色文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索的局限性可能造成發(fā)表性偏倚。另外，研究納入的23個(gè)RCTs均未提及分配隱藏方案和盲法，可能導(dǎo)致選擇性偏倚；④每個(gè)結(jié)局指標(biāo)納入樣本數(shù)較少，無法進(jìn)行亞組分析，可能導(dǎo)致評價(jià)結(jié)果的可信度。

新世代中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化發(fā)展，必然要求對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有效性和安全的再評價(jià)，正是循證中醫(yī)藥學(xué)可為中醫(yī)藥療效評價(jià)提供科學(xué)的方法和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)。這對我國循證中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)，望日后工作中有更多科研愛好者投入這項(xiàng)工作中，吸取循證醫(yī)學(xué)成果，構(gòu)建多中心大數(shù)據(jù)平臺(tái)，推動(dòng)中醫(yī)藥的發(fā)展，尋找中國人的最佳治療方案。