射頻消融術(shù)后聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療老年早期肝癌的生存分析

丁一 黃汝剛

(天津市第二人民醫(yī)院，天津 300192)

原發(fā)性肝癌(HCC)是我國常見的惡性消化道腫瘤之一，其中大量為乙型肝炎后肝硬化的老年患者，近些年來，隨著檢查手段和診斷水平的不斷進(jìn)步，早期肝癌(米蘭標(biāo)準(zhǔn))的檢出率也不斷增高，手術(shù)切除是治療早期肝癌的首選治療方法〔1〕。老年人由于患者年齡、身體狀況等原因很多無法接受手術(shù)切除〔2，3〕，同時也有一部分患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因而拒絕肝移植治療。所以很多老年患者并沒有在第一時間接受手術(shù)治療〔4〕。目前射頻消融治療肝癌已經(jīng)獲得令人滿意的療效，尤其適用于因肝硬化導(dǎo)致肝功能較差的老年患者，既不會給這些老年患者造成手術(shù)切除的創(chuàng)傷，又避免了因多次肝動脈化療栓塞(TACE)治療對患者肝功能的損傷。TACE通過血管造影檢查可以發(fā)現(xiàn)消融術(shù)后可能的殘留病灶及病灶周圍的衛(wèi)星灶，聯(lián)合兩種治療手段能夠達(dá)到更好的早期肝癌治療效果。本文主要分析早期肝癌患者接受射頻消融術(shù)后聯(lián)合TACE治療的預(yù)后影響因素。

1 材料與方法

1.1一般資料與方法 收集天津市第二人民醫(yī)院自2014年10月7日至2018年9月2日共計(jì)76例老年早期肝癌(米蘭標(biāo)準(zhǔn)單發(fā)病灶直徑<5 cm；多發(fā)病灶直徑<3 cm，數(shù)目<3個，無肝外及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)患者的臨床資料，其中男56例，女20例。年齡60～78歲。病例均經(jīng)B超、CT和(或)磁共振成像(MRI)、甲胎蛋白(AFP)測定或者病理學(xué)檢查確診?；颊呔邮芰松漕l消融術(shù)，消融功率常規(guī)設(shè)置為30～40 W，消融時間為10～20 min，消融范圍覆蓋整個瘤體，并超出瘤體范圍0.5～1.0 cm。于術(shù)后7～10 d對患者的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評估，在可耐受的前提下聯(lián)合TACE治療，如果術(shù)中造影發(fā)現(xiàn)有病灶殘存，則該病例按剔除處理，常規(guī)用洛鉑30 mg與碘化油10 ml均勻混合后經(jīng)導(dǎo)管注入，進(jìn)行預(yù)防性灌注治療。對于存在動靜脈瘺的患者則先進(jìn)行瘺口的封堵之后再行注入碘化油，常用的栓塞材料包括彈簧圈(2～3 μm、4～5 μm)及聚乙烯醇(PVA)顆粒 (300～500 μm)、明膠海綿顆粒(350～710 μm)。通過電話隨訪的方式記錄患者的治療情況、生存時間及死亡原因，采用死亡作為事件采集的終點(diǎn)。

1.2病例篩選標(biāo)準(zhǔn) 患者消融術(shù)前均未接受過其他任何抗腫瘤治療，術(shù)前肝功能Child A級或B級；排除膽管細(xì)胞癌及肝外轉(zhuǎn)移癌，排除可能對預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響的心、肺、腎的疾病，排除無法耐受射頻消融及TACE治療的患者。

1.3可能影響預(yù)后的因素 搜集可能影響預(yù)后的臨床資料包括：性別、腫瘤直徑(3 cm分界，分為直徑≤3 cm和3 cm<直徑≤5 cm，對于兩個以上的腫瘤則按直徑相加來計(jì)算)、消融后動靜脈瘺、轉(zhuǎn)氨酶、抗病毒治療、AFP、肝功能分級。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS23.0軟件，用Kaplan-Meier方法計(jì)算平均生存時間和中位生存時間，用對數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間檢驗(yàn)，用COX生存分析進(jìn)行單因素分析，篩選出的變量(P<0.05)進(jìn)入COX多因素回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1總體生存狀況 隨訪獲得76例患者中，刪失19例(25%)，用Kaplan-Meier方法計(jì)算出的平均生存時間為24.497個月，中位生存時間為19.030個月。見圖1。

圖1 生存分析函數(shù)

2.2單因素分析 性別、轉(zhuǎn)氨酶、抗病毒治療、肝功能狀況對早期肝癌治療預(yù)后生存無顯著性影響(P>0.05)，腫瘤直徑、消融后動靜脈瘺、AFP 3項(xiàng)指標(biāo)與早期肝癌治療預(yù)后顯著相關(guān)(P<0.05)。見表1。

表1 老年早期肝癌患者生存期COX單因素分析(個月)

2.3多因素分析 將腫瘤直徑、消融后動靜脈瘺、AFP 3項(xiàng)可能影響早期肝癌治療預(yù)后的指標(biāo)引入COX比例風(fēng)險模型，根據(jù)擬合結(jié)果顯示三項(xiàng)指標(biāo)均為肝癌治療預(yù)后影響因素(P<0.05)。見圖2、表2。

圖2 不同腫瘤直徑及消融后有無動靜脈瘺、AFP生存分析函數(shù)

表2 老年早期肝癌患者生存期多因素分析

3 討 論

肝功能評分越高的患者預(yù)后越差。但本研究顯示肝功能分級未能通過COX單因素分析，可能與本組患者均為早期肝癌，肝功能整體較好有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)性別差異并不能影響肝癌患者治療預(yù)后，也不能影響術(shù)后生存時間〔5〕，與本研究結(jié)果相同。術(shù)前轉(zhuǎn)氨酶升高被認(rèn)為是肝功能受損的表現(xiàn)，可能與預(yù)后相關(guān)，但本研究未得出相同結(jié)果。

本研究中AFP不升高的患者是升高患者出現(xiàn)死亡風(fēng)險的0.456倍。用于檢測早期肝癌的發(fā)生及監(jiān)測肝癌的復(fù)發(fā)，對臨床具有重要意義。AFP水平升高可能與Okuda分期、肝腫瘤惡性程度及是否發(fā)生肝臟以外的轉(zhuǎn)移相關(guān)〔6〕，術(shù)前AFP升高與肝癌患者預(yù)后是否相關(guān)，報道結(jié)果并不一致。有學(xué)者〔7〕研究表明，術(shù)前AFP值升高的肝癌患者治療效果往往不夠理想。而Yamada等〔8〕研究表明，AFP值升高與肝癌治療患者的預(yù)后不存在顯著的相關(guān)性。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，通過比較AFP值在TACE前后的變化可以預(yù)測患者治療的預(yù)后情況〔9〕。本研究術(shù)前AFP升高預(yù)示患者生存時間較不升高者生存時間短。本研究中腫瘤直徑≤3 cm的患者出現(xiàn)死亡的風(fēng)險僅僅只有腫瘤直徑>3 cm且≤5 cm患者的0.531倍。對于早期肝癌(米蘭標(biāo)準(zhǔn))來說，射頻消融作為一線的治療手段已經(jīng)獲得了大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同，術(shù)后是否需要聯(lián)合TACE治療是曾經(jīng)存在爭議的問題。射頻消融技術(shù)的原理決定了治療的病灶體積大小，通常適用于直徑在3～5 cm的病灶，尤其適用于直徑在3 cm以下的早期肝癌。腫瘤直徑越大，出現(xiàn)殘留病灶的概率就越高，有國外學(xué)者對于直徑在3 cm以下的小肝癌進(jìn)行了對比治療研究發(fā)現(xiàn)，RFA治療術(shù)后聯(lián)合TACE治療組與非聯(lián)合組比較，兩組的治療效果沒有差別〔10〕，有研究〔11〕用RFA治療術(shù)后聯(lián)合TACE治療直徑在2～5 cm早期肝癌，與外科手術(shù)切除同等直徑大小的兩組病例進(jìn)行對比研究表明兩組的1、2、3、4年無瘤生存時間和總體生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。還有學(xué)者針對直徑在5 cm以上及多發(fā)病灶進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，RFA術(shù)后聯(lián)合TACE輔助治療能夠顯著提高患者的總體生存率，達(dá)到了與外科手術(shù)切除同等的治療效果。本研究提示腫瘤直徑為>3 cm且5 cm較直徑≤3 cm生存時間短。

本研究中對于消融后動靜脈瘺而言，出現(xiàn)消融后動靜脈瘺的患者死亡風(fēng)險是沒有出現(xiàn)消融后動靜脈瘺患者的2.154倍。本組病例均為醫(yī)源性損傷，為繼發(fā)性肝臟AVF的一種。主要由穿刺活檢或者消融針進(jìn)針時機(jī)械損傷血管或消融針熱作用導(dǎo)致血管損傷引起，據(jù)報道發(fā)生率為2.9%～25%〔12〕。本組病例多數(shù)為動-門脈瘺，目前主張對于輕度的動靜脈瘺首先用300～500 μm的顆粒進(jìn)行栓塞，阻斷通過瘺口的血流，減少對碘化油的沖刷作用，進(jìn)入門脈小分支內(nèi)的碘化油同時可以起到雙重栓塞的效果，進(jìn)而腫瘤壞死更加徹底同時減少復(fù)發(fā)的可能性〔13，14〕。但部分患者封堵動靜脈瘺口會出現(xiàn)瘺口再通，進(jìn)而恢復(fù)腫瘤血供，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。本研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)動靜脈瘺的患者腫瘤復(fù)發(fā)的概率明顯增高，消融邊緣往往是復(fù)發(fā)的高發(fā)區(qū)域，而且多數(shù)存在雙重血供，供血動脈纖細(xì)曲折，治療困難且效果不佳。

采用射頻消融術(shù)后聯(lián)合TACE治療早期肝癌既能夠打破老年肝硬化患者無法耐受手術(shù)創(chuàng)傷的限制，同時又能克服單獨(dú)射頻消融殘留病灶及衛(wèi)星病灶的問題。腫瘤直徑、AFP、消融后動靜脈瘺能夠顯著影響死亡風(fēng)險。