康艾注射液聯(lián)合DAC-CAG化療方案對老年急性髓系白血病患者心血管功能及免疫功能的影響

田秋生 魏玉靜 李豐萍 黨惠兵 李華

(1南陽市醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，河南 南陽 473000；2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科)

骨髓移植和強(qiáng)烈化療是臨床常用治療急性髓系白血病(AML)手段，骨髓移植成功后，患者的生存期大大延長，疾病甚至可以根治，預(yù)后較好，但是移植供者是制約骨髓移植的主要障礙，只有找到合適的供者，患者才可以接受骨髓移植〔1〕；化療在中青年AML患者中效果好，由于老年患者體質(zhì)弱、重要臟器儲備功能不足及對大劑量化療甚至常規(guī)劑量化療不能耐受，導(dǎo)致緩解率低，治療仍存在困難，且由于化療藥物易導(dǎo)致心臟毒性，嚴(yán)重影響心血管功能〔2〕。研究報(bào)道，康艾注射液常用于惡性腫瘤的輔助治療，對心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎功能及免疫系統(tǒng)均有保護(hù)調(diào)節(jié)作用〔3〕；但未見有關(guān)于康艾注射液聯(lián)合(DAC-CAG)化療方案對老年AML患者心血管功能影響的報(bào)道，本文旨在研究康艾注射液聯(lián)合DAC-CAG化療方案對老年AML患者心血管功能及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年4月至2020年4月南陽市醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院老年AML患者90例，其中，男48例，女42例，年齡61～85歲，平均(71.51±5.23)歲。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)骨髓穿刺確診，符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》〔4〕中AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類標(biāo)準(zhǔn)。②初次確診者。③因骨髓移植供者或患者經(jīng)濟(jì)原因不能行異基因造血干細(xì)胞移植。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能耐受化療者。②合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能障礙者。③中途退出者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法 對照組給予DAC-CAG化療方案，地西他濱(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140051)15 mg/m2，連續(xù)靜脈滴注3 h以上，1次/8 h，化療第1～5天；阿克林霉素(黑龍江天龍藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055435)20 mg/次，1次/d，化療第1～8天靜脈輸注；阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055127)10 mg/m2，1次/12 h，化療第1～14天皮下注射；來格司亭(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180004)5 μg/kg，1次/d，化療第1～14天皮下注射(當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>2.0×109/L時(shí)暫停使用來格司亭)。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合康艾注射液(長白山制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026868)50 ml，用5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注，1次/d。所有患者病房每天紫外線消毒，用84消毒液拖洗地面?；熯^程中配合支持治療，如止吐、保肝和營養(yǎng)支持，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)小于20×109/L或有出血癥狀時(shí)配合輸單采血小板和促血小板生成素，當(dāng)血紅蛋白小于60 g/L時(shí)配合輸紅細(xì)胞懸液等。14 d為1個(gè)療程，4個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) ①心血管功能。于治療前后，通過動(dòng)態(tài)心電圖檢查心率變異性(HRV)。HRV時(shí)域指標(biāo)包括：全部竇性心搏RR間期(簡稱NN間期)標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、相鄰RR間期差值均方根(RMSSD)、相鄰NN之差>50 ms的個(gè)數(shù)占總竇性心搏個(gè)數(shù)百分比(PNN50)。②免疫功能。于治療前后，采用CytoFLEX LX流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞免疫指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD8+，并計(jì)算CD4+/CD8+值。采用免疫速率比濁法檢測體液免疫指標(biāo)，包括IgG、IgA、IgM。試劑均購自上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司。③療效評價(jià)。參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行療效評價(jià)。其中，完全緩解(CR)：臨床表現(xiàn)：無白血病浸潤所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏?；血象：血紅蛋白>100 g/L，血小板計(jì)數(shù)>100×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×109/L，外周血分類中無白血病細(xì)胞；骨髓象：原粒細(xì)胞(Ⅰ型、Ⅱ型)比例<5%，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞正常。部分緩解(PR)：臨床表現(xiàn)、血象兩項(xiàng)中有一項(xiàng)未達(dá)CR標(biāo)準(zhǔn)；骨髓象原粒細(xì)胞比例在5%～20%之間。未緩解(NR)：臨床表現(xiàn)、血象及骨髓象三項(xiàng)均未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1療效評價(jià) 觀察組總有效率(71.11%，CR 2例、PR 11例、NR 13例)顯著高于對照組(46.67%，CR 12例、PR 9例、NR 24例；χ2=5.553,P=0.018)。

2.2心血管功能 治療前，兩組SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50差異不顯著(P>0.05)。治療后，觀察組上述指標(biāo)與治療前比較均顯著升高(P<0.05)，對照組上述指標(biāo)與治療前比較均有所升高，但差異不顯著(P>0.05)，且治療后觀察組上述指標(biāo)均顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組HRV時(shí)域指標(biāo)比較

2.3細(xì)胞免疫水平 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+與治療前比較均顯著增高(P<0.05)，CD8+顯著降低(P<0.05)；對照組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+與治療前比較均顯著下降(P<0.05)，CD8+顯著增高(P<0.05)，且觀察組治療后上述指標(biāo)與對照組差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組細(xì)胞免疫水平比較

2.4體液免疫水平 治療前，兩組IgG、IgA、IgM水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組上述指標(biāo)與治療前比較均顯著增高(P<0.05)，而對照組上述指標(biāo)與治療前比較均顯著下降(P<0.05)，觀察組治療后上述指標(biāo)均顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組體液免疫水平比較

3 討 論

AML是造血系統(tǒng)的髓系分支，出現(xiàn)惡性、克隆性、增殖性改變。近年來，我國老年AML發(fā)病率逐年上升，且隨著年齡的增長發(fā)病率有升高的趨勢〔5〕。研究報(bào)道，化療藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，還潛在一定的心臟毒性，對心血管的損傷呈現(xiàn)出不可逆性的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者心血管功能〔6，7〕。陳雪瑜〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，DAC-CAG化療方案治療AML臨床療效確切，但對免疫功能的抑制作用大于單用CAG方案。骨髓移植可顯著提高AML患者長期存活率，在成人急性白血病亦可以達(dá)到50%左右的治愈率，但是由于移植供者的缺乏，很難找到合適的骨髓進(jìn)行移植。我國中醫(yī)藥在治療腫瘤方面具有一定優(yōu)勢，研究發(fā)現(xiàn)，中藥可通過扶正作用調(diào)節(jié)惡性腫瘤患者機(jī)體免疫功能，減少藥物毒副作用〔9〕。

康艾注射液主要成分包括黃芪、人參、苦參素等，具有益氣扶正，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等功效，可用于各種原因引起的白細(xì)胞低下及減少癥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能和自然殺傷細(xì)胞的殺傷功能，促進(jìn)骨髓代謝和白細(xì)胞生成，提高機(jī)體免疫力。其聯(lián)合化療治療惡性腫瘤可有效控制白細(xì)胞下降，降低化療毒副作用〔10〕。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載人參具有大補(bǔ)元?dú)?，?fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺，生津，安神的功效。近代醫(yī)學(xué)研究證明，人參的主要成分包括人參皂苷和揮發(fā)油等，其作用機(jī)制是通過興奮中樞神經(jīng)，加強(qiáng)神經(jīng)發(fā)射，發(fā)揮更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞抑制作用〔11〕。苦參素是一種水溶性生物堿，具有清熱解毒，抗菌消炎，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和抗腫瘤等作用。研究發(fā)現(xiàn)，康艾注射液可顯著提高腫瘤患者機(jī)體免疫功能，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可發(fā)揮協(xié)同增效的作用，并可降低化療藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率〔12〕。王鳳清等〔13〕指出，康艾注射液聯(lián)合HAG方案治療老年AML臨床療效確切，耐受性好，安全性高。本研究采用康艾注射液聯(lián)合DAC-CAG化療方案治療老年AML，結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組，表明該治療方案治療老年AML療效確切。人體免疫系統(tǒng)包括細(xì)胞免疫和體液免疫兩個(gè)方面。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體免疫力低下、細(xì)胞免疫功能受抑制時(shí)，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值會顯著降低，且化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會損傷自身免疫細(xì)胞，導(dǎo)致免疫功能進(jìn)一步下降〔14〕。也有研究顯示，化療藥物可使體液免疫指標(biāo)IgG、IgA、IgM等下降〔15〕。朱婭等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，康艾注射液聯(lián)合化療治療老年惡性腫瘤療效較好，能夠顯著改善患者免疫功能，有效控制病情發(fā)展。

綜上，康艾注射液聯(lián)合DAC-CAG化療方案治療老年AML療效顯著，能夠有效改善老年AML患者心血管功能和免疫功能。但由于本研究樣本量較少，需擴(kuò)大樣本行進(jìn)一步研究；且隨訪時(shí)間短，僅對近期臨床療效做了評估，該治療方案的遠(yuǎn)期療效還有待考證。