超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮射頻消融聯(lián)合促性腺激素釋放激素類似物治療對(duì)子宮腺肌病患者卵巢功能及妊娠結(jié)局的影響

楊平芳，吳改娜，王鈴，程曉偉，趙小萌，王微*

子宮腺肌病(adenomyosis，ADM)是子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)異位于子宮肌層形成的病變，臨床表現(xiàn)為痛經(jīng)、經(jīng)量異常、子宮增大等，還易繼發(fā)不孕，可對(duì)患者生殖健康及生活質(zhì)量造成極大影響[1]。手術(shù)是治療ADM的有效手段之一，既往所采用的開腹手術(shù)對(duì)機(jī)體有較大創(chuàng)傷，患者接受度低。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮射頻消融(percutaneous radiofrequency ablation，PFA)是一種新興的微創(chuàng)治療技術(shù)，其原理是通過(guò)利用熱效應(yīng)促使靶區(qū)組織凝固壞死[2]。因此療法具有創(chuàng)傷小、患者痛苦少、術(shù)后恢復(fù)迅速等優(yōu)勢(shì)而逐漸取代開腹手術(shù)應(yīng)用于ADM治療中。但研究發(fā)現(xiàn)，單用此療法對(duì)于部分ADM患者痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)癥狀改善效果欠佳[3]。促性腺激素釋放激素類似物(gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRH-a)為一種人工合成肽類化合物，對(duì)激素依賴性疾病可起到一定治療作用。本研究觀察超聲引導(dǎo)下PFA聯(lián)合GnRH-a治療ADM的效果，以期為治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇保定市婦幼保健院2017年6月至2018年5月診治的96例ADM患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]有關(guān)ADM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且以痛經(jīng)為主訴就診；② 病灶直徑超過(guò)3 cm；③ 非月經(jīng)期；④ 入組前6個(gè)月未采取藥物及其他治療方法；⑤ 有生育要求；⑥ 自愿接受相應(yīng)的治療方案，并于知情同意書上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并子宮肌瘤等婦科疾?。虎?合并重大軀體疾病而不能耐受治療；③ 合并其他手術(shù)禁忌或?qū)κ茉囁幬镞^(guò)敏；④ 溝通障礙，不能很好地依從治療；⑤ 未婚或絕經(jīng)后患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照1組、對(duì)照2組、研究組，各32例。對(duì)照1組年齡28～43歲，平均(35.71±4.48)歲；病程2～9年，平均(5.62±1.84)年；體重指數(shù)(body mass index，BMI)(22.69±2.07)kg/m2。對(duì)照2組年齡27～43歲，平均(34.92±4.31)歲；病程3～9年，平均(6.03±1.87)年；BMI(22.54±1.96)kg/m2。研究組年齡29～43歲，平均(36.13±4.71)歲；病程2～8年，平均(5.27±1.79)年；BMI(22.30±1.83)kg/m2。3組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

對(duì)照1組實(shí)施超聲引導(dǎo)下PFA，方法：先用經(jīng)腹、經(jīng)陰道超聲探頭對(duì)病灶進(jìn)行探查，協(xié)助患者擺好截石位，對(duì)宮頸、陰道做好常規(guī)消毒工作后，于超聲引導(dǎo)下將射頻消融針(StarBurstTM XL)刺入病灶中心位置，根據(jù)病灶大小行PFA治療。PFA溫度一般設(shè)置為60℃～100℃，功率為30W，PFA時(shí)間為25～30 min，PFA范圍達(dá)到病灶周邊1.5 cm。RFA結(jié)束后壓迫穿刺點(diǎn)10～20 min，以控制出血。同時(shí)，可酌情使用抗生素以預(yù)防感染。對(duì)照2組采取GnRH-a治療，即在第1次月經(jīng)來(lái)潮的第1～2天皮下注射醋酸亮丙瑞林(生產(chǎn)廠商：中肽生化有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20140702)，3.75 mg/次，4周注射1次，連續(xù)治療3個(gè)月。

研究組實(shí)施超聲引導(dǎo)下PFA聯(lián)合GnRH-a治療，超聲引導(dǎo)下PFA方法同對(duì)照1組，PFA治療后行GnRH-a治療，GnRH-a用法、用量同對(duì)照2組，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 卵巢功能及相關(guān)血清指標(biāo) 于治療前、治療3個(gè)月后月經(jīng)來(lái)潮第1天采集3組患者空腹靜脈血5 mL，經(jīng)離心處理(3 000 r/min，10 min)獲得血清后保存于-70℃環(huán)境中待測(cè)。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)性激素水平[卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)]，試劑盒購(gòu)自武漢明德生物科技股份有限公司。同時(shí)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、癌抗原125 (cancer antigen 125，CA125)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2，MMP2)水平。

1.3.2 妊娠結(jié)局 治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行12～24個(gè)月的隨訪，統(tǒng)計(jì)臨床妊娠率及其生產(chǎn)情況(足月產(chǎn)或早產(chǎn)、流產(chǎn)等)。

1.4 療效判定

顯效：術(shù)后3個(gè)月，痛經(jīng)癥狀消失，月經(jīng)轉(zhuǎn)為正常，子宮體積已處于正常范圍；有效：痛經(jīng)癥狀及月經(jīng)情況均有所改善，子宮明顯縮??；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[5]。顯效、有效的比例之和為總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組臨床療效比較

3組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.568，P=0.037)；采用Bonferroni法進(jìn)行兩兩比較顯示，研究組總有效率均顯著高于對(duì)照1組、2組(P均<0.017)，而對(duì)照1組、2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.017)，詳見表1。

表1 3組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 3組血清FSH、LH、E2比較

3組治療前血清FSH、LH、E2比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后3組血清FSH、LH均較治療前降低(P均<0.05)，而對(duì)照1組血清E2水平和治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照2組、研究組血清E2水平較治療前降低(P均<0.05)；研究組血清FSH、LH、E2均明顯低于對(duì)照1、2組(P均<0.05)，詳見表2。

2.3 3組血清VEGF、CA125、MMP2比較

3組治療前血清VEGF、CA125、MMP2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后3組血清VEGF、CA125、MMP2均較治療前降低(P均<0.05)，且研究組均明顯低于對(duì)照1組、2組(P均<0.05)，詳見表3。

2.4 3組妊娠結(jié)局比較

研究組臨床妊娠率明顯高于對(duì)照1組、2組，而流產(chǎn)率明顯低于對(duì)照1組、2組(P均<0.05)，詳見表4。

表2 3組治療前后血清FSH、LH、E2比較

表3 3組治療前后血清VEGF、CA125、MMP2水平比較

表4 3組臨床妊娠率、生產(chǎn)情況比較[例(%)]

3 討論

ADM為一種良性子宮疾病，其發(fā)病機(jī)制不明，多研究認(rèn)為ADM發(fā)生可能是正常子宮肌層內(nèi)侵入具有活性的子宮內(nèi)膜組織，因卵巢激素對(duì)此病理改變的調(diào)控，可致異位子宮內(nèi)膜組織反復(fù)出血，造成周圍子宮肌層增生，形成子宮彌漫性病變[6]。因此，ADM亦屬于雌激素依賴性疾病。此病可影響生育期女性生殖能力，甚至導(dǎo)致其不孕，原因包括：① ADM發(fā)生后機(jī)體會(huì)長(zhǎng)期處于炎癥狀態(tài)，可促使巨噬細(xì)胞釋放大量腫瘤壞死因子、γ-干擾素等，可對(duì)胚胎組織產(chǎn)生毒害[7]；② ADM發(fā)生后子宮內(nèi)膜形態(tài)不均，導(dǎo)致受精卵異常蠕動(dòng)，可增加其著床失敗率；③ ADM發(fā)生后機(jī)體免疫力降低，可致體內(nèi)氧自由基含量增高，進(jìn)而會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致胚胎著床難度增加，以及流產(chǎn)率提高[8]。

目前對(duì)于此病優(yōu)先選擇保守治療，當(dāng)保守治療失敗時(shí)方考慮進(jìn)行手術(shù)治療。超聲引導(dǎo)下PFA是治療ADM的一種微創(chuàng)術(shù)式，是利用高頻電流在子宮內(nèi)膜病灶處產(chǎn)生的阻抗性熱效應(yīng)，造成病灶周圍血管閉合，進(jìn)而使得病灶組織細(xì)胞因喪失血供而萎縮壞死，還能對(duì)病灶周圍神經(jīng)及雌孕激素受體起到有效阻斷作用[9-10]。超聲引導(dǎo)下PFA可精準(zhǔn)定位病灶，實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶的有效清除，且治療創(chuàng)面較小，利于患者術(shù)后恢復(fù)。研究證實(shí)，通過(guò)超聲引導(dǎo)下PFA可有效改善患者痛經(jīng)、經(jīng)量異常等癥狀，且對(duì)機(jī)體傷害小[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)，單純行PFA治療，病灶組織難以被完全壞死吸收，部分殘余病灶可能存在活性，導(dǎo)致疾病再度發(fā)生[12]。本研究對(duì)照1組治療總有效率為75%，仍有25%的患者治療無(wú)效；治療后對(duì)照1組E2水平和治療前比較差異不顯著。提示單純行PFA的療效不理想，故建議在超聲引導(dǎo)下PFA基礎(chǔ)上聯(lián)合其他方法對(duì)ADM治療，以獲得更佳的預(yù)后。本研究觀察了超聲引導(dǎo)下PFA聯(lián)合GnRH-a應(yīng)用于ADM治療中的效果，結(jié)果顯示，與對(duì)照1、2組相比，研究組總有效率更高。分析原因是GnRH-a為目前治療雌激素依賴性疾病的常用藥，其可發(fā)揮持久的抗雌激素作用，于PFA后應(yīng)用可抑制殘余病灶，進(jìn)而達(dá)到更好的治療效果[13]。FSH、LH為卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估的重要指標(biāo)，且其高表達(dá)和ADM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[14]。而本研究結(jié)果顯示，研究組治療后血清FSH、LH及E2水平均低于同組治療前及同期對(duì)照1、2組。表明此治療方案可更有效地調(diào)節(jié)患者性激素水平和卵巢功能。分析其原因和GnRH-a可通過(guò)和GnRH受體發(fā)生作用而抑制促性腺激素的釋放，下調(diào)E2水平有關(guān)。

相關(guān)研究表明，ADM發(fā)生同腫瘤一樣離不開血管形成[15]。VEGF為一種重要的血管調(diào)節(jié)因子，其可通過(guò)促使內(nèi)皮細(xì)胞鈣濃度一過(guò)性增高而干擾基因表達(dá)，并使基底膜降解速度增快，從而誘導(dǎo)血管生成。Imai等[16]研究亦發(fā)現(xiàn)，ADM患者血清VEGF呈高表達(dá)狀態(tài)。ADM存在類似于惡性疾病的生物學(xué)特征，可發(fā)現(xiàn)CA125等腫瘤標(biāo)志物水平異常增高。此外，有研究認(rèn)為，MMP在子宮內(nèi)膜中的高表達(dá)參與子宮內(nèi)膜異位及定植[17]。在MMP家族中，和ADM關(guān)系最為緊密的是MMP2。因此，VEGF、CA125、MMP2可作為ADM治療效果的輔助評(píng)價(jià)指標(biāo)。鄒靜等[18]研究表明，GnRH-a可降低子宮腺肌病患者血清VEGF、CA125水平。而本研究結(jié)果顯示，研究組治療后血清VEGF、CA125、MMP2水平均低于同組治療前及同期對(duì)照1、2組。提示超聲引導(dǎo)下PFA聯(lián)合GnRH-a還可能通過(guò)有效下調(diào)VEGF、CA125、MMP2水平而發(fā)揮治療作用。對(duì)3組妊娠結(jié)局進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照1、2組相比，研究組臨床妊娠率更高，流產(chǎn)率更低。分析其原因除和此治療方案可有效改善病理狀態(tài)有關(guān)外，還在于GnRH-a能降低腹腔液中各種細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性，從而使受孕率及活產(chǎn)率大大提高[19]。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下PFA聯(lián)合GnRH-a在ADM治療中應(yīng)用療效較單一超聲引導(dǎo)下PFA治療更佳，可顯著改善卵巢功能，明顯降低血清VEGF、CA125、MMP2水平，且能夠使生育期患者獲得良好的妊娠結(jié)局。