不同劑量布托啡諾用于二次剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床研究

唐勇，潘雪琳，李妮娟

隨著“二孩”政策實施，瘢痕妊娠越來越多。二次剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦可能存在廣泛盆腹腔粘連、瘢痕痛覺過敏，術(shù)后會經(jīng)歷比首次剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦更加劇烈的子宮收縮痛[1]，其術(shù)后鎮(zhèn)痛要求能更有效地管理內(nèi)臟痛。目前，用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的藥物很多，但大部分阿片類藥物禁用或慎用于產(chǎn)婦或哺乳期婦女，給醫(yī)務(wù)人員帶來潛在的責(zé)任風(fēng)險。布托啡諾是一種新合成的阿片受體激動-拮抗劑，主要作用κ受體，能有效管理內(nèi)臟痛，從而有針對性地管理剖宮產(chǎn)術(shù)后宮縮痛。其較少的μ受體激動拮抗作用，不良作用較強阿片受體激動劑少，并且布托啡諾不影響產(chǎn)婦泌乳，乳汁中檢測到的含量極低，比其它阿片類藥物更安全[2]。至今，剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究多局限于首次剖宮產(chǎn)，對二次剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛模式及劑量的研究較少。本研究通過比較不同劑量布托啡諾用于二次剖宮產(chǎn)術(shù)后患者靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)的效果，尋找其最佳的安全有效劑量，為二次剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)四川錦欣婦女兒童醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，選擇該院2018年7月至2019年6月?lián)衿谟谘猜?lián)合麻醉下行二次剖宮產(chǎn)手術(shù)的產(chǎn)婦180例，納入標(biāo)準(zhǔn)：ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡23～36歲，體重50～90 kg，孕周>37周，無并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：有椎管內(nèi)麻醉禁忌證，對布托啡諾或本研究中使用的其他藥物成分過敏，嚴(yán)重的心肺、肝腎功能障礙，有慢性疼痛病史、惡心嘔吐病史，阿片類藥物濫用或耐受者，存在精神疾病及溝通障礙者，拒絕參加者。退出標(biāo)準(zhǔn)：麻醉過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件，術(shù)中需要更改麻醉方式、手術(shù)方式及需進一步介入手術(shù)治療。所有產(chǎn)婦均簽署知情同意書，根據(jù)計算機生成的隨機數(shù)字表隨機分3組，B1、B2、B3組，每組60例。研究人員、術(shù)后隨訪者及產(chǎn)婦自身均不知道具體分組情況。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)后鎮(zhèn)痛方法 所有產(chǎn)婦術(shù)前均嚴(yán)格禁飲禁食8 h以上，入室后監(jiān)測心率(heart rate，HR)、血氧飽和度(oxyhemoglobin saturation，SPO2)、呼吸頻率(respiratory rate，RR)、無創(chuàng)血壓(blood pressure，BP)，鼻導(dǎo)管吸氧2 L/min，建立靜脈通道，麻醉穿刺同時給予復(fù)方氯化鈉注射液10 mL/kg。采取左側(cè)臥位，經(jīng)L3～L4椎間隙行硬膜外穿刺，采用阻力消失法確定到達硬膜外腔后，緩慢置入腰麻針，用腦脊液稀釋羅哌卡因至濃度0.5%，勻速注入3～3.2 mL(10～15 s注完)后，退出腰麻針，頭向置入硬膜外導(dǎo)管，保留硬膜外腔深度3～5 cm。麻醉操作完畢，產(chǎn)婦改為仰臥位，將手術(shù)床向左傾斜30度，必要時用2%利多卡因調(diào)整平面，麻醉阻滯平面控制在T6左右以滿足手術(shù)需要。當(dāng)術(shù)中出現(xiàn)血壓下降幅度大于基礎(chǔ)值30%或收縮壓<90 mmHg時，靜脈注射麻黃堿5～10 mg；心率<50次/min時，靜脈注射阿托品0.2～0.5 mg。

胎兒取出后關(guān)腹時，3組產(chǎn)婦均靜脈給予0.5 mg布托啡諾作為負(fù)荷劑量，術(shù)畢連接電子鎮(zhèn)痛泵，實施PCIA。鎮(zhèn)痛泵設(shè)置：背景劑量2 mL/h,PCIA劑量2 mL/次，鎖定時間30 min。鎮(zhèn)痛泵配方：B1組(160 ug/h)布托啡諾12 mg加生理鹽水至150 mL;B2組(200 ug/h)布托啡諾15 mg加生理鹽水至150 mL;B3組(240 ug/h)布托啡諾18 mg加生理鹽水至150 mL。若術(shù)后出現(xiàn)疼痛持續(xù)超過視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)5分，給予布托啡諾0.5 mg補救。

1.2.2 觀察指標(biāo) 記錄產(chǎn)婦術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h的手術(shù)切口痛及宮縮痛VAS評分(0分:無痛；10分，難以忍受的劇烈疼痛)，Ramsay鎮(zhèn)靜評分(1分：產(chǎn)婦煩躁；2分：安靜合作；3分：嗜睡，聽從指揮；4分：睡眠狀態(tài)，可換醒；5分：呼喚反應(yīng)遲鈍；6分：深睡呼喚不醒)；患者自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled analgesia，PCA)有效按壓總次數(shù)；產(chǎn)婦哺乳情況：開奶時間(新生兒第一次吸吮母乳的時間)及開始泌乳時間(正確擠壓乳頭第一次出現(xiàn)乳汁的時間)；新生兒全母乳喂養(yǎng)神經(jīng)和適應(yīng)能力評分(neurological and adaptive scores of neonatal exclusive breastfeeding，NANB)[3](基于20個標(biāo)準(zhǔn)，從5方面進行評估：適應(yīng)能力；被動張力；主動張力；原始反應(yīng)；警覺、哭叫及運動；總分>37被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)正常的新生兒)；并觀察產(chǎn)后48 h內(nèi)抑郁情況，采用愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)[4]評估(得分范圍 0～30 分,9～13分作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，總分相加≥13分可診斷為產(chǎn)后抑郁癥，若≥13分,建議及時進行綜合干預(yù))；術(shù)后惡心、嘔吐、嗜睡、呼吸抑制、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生情況及產(chǎn)婦對術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度評分(0～100分)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 3組產(chǎn)婦一般資料比較

本研究納入的180例產(chǎn)婦無一例退出研究。3組產(chǎn)婦的一般情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),詳見表1。

2.2 術(shù)后切口痛視覺模擬評分比較

各組產(chǎn)婦切口痛VAS評分隨著時間延長呈下降趨勢，術(shù)后6 h、12 h、24 h各時點B2、B3組的靜息痛及運動痛VAS評分低于B1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后6 h切口靜息痛評分B3組低于B2組，術(shù)后6 h、12 h切口運動痛評分B3組均低于B2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表2、表3。

2.3 術(shù)后宮縮痛視覺模擬評分比較

術(shù)后6 h、12 h時B3組的宮縮痛評分明顯低于B1、B2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后24 h時B1組的宮縮痛評分明顯高于B3組，且術(shù)后48 h時B1組的宮縮痛評分明顯高于B2、B3組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表4。

2.4 術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較

3組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛后，都取得良好的鎮(zhèn)靜效果，Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見下頁表5。

2.5 3組產(chǎn)婦母嬰情況比較

3組產(chǎn)婦開奶時間、泌乳時間以及新生兒48 h內(nèi)的呼吸頻率、心率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。B3組48 h內(nèi)EPDS評分高于B1、B2，NANB評分低于B1、B2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見下頁表6。

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3組不良反應(yīng)嗜睡、頭暈、惡心發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，無呼吸抑制、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生。B2、B3組的滿意度評分高于B1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見下頁表7。

表1 3組產(chǎn)婦一般情況比較

表2 3組產(chǎn)婦術(shù)后手術(shù)切口靜息痛VAS評分比較

表3 3組產(chǎn)婦術(shù)后手術(shù)切口運動痛VAS評分比較

表4 3組產(chǎn)婦術(shù)后宮縮痛VAS評分比較

表5 3組產(chǎn)婦術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較

表6 3組產(chǎn)婦產(chǎn)后哺乳情況及對新生兒影響比較

表7 3組產(chǎn)婦不良反應(yīng)及滿意度比較[例

3 討論

剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛不僅耽誤早接觸、早吸吮，影響母乳喂養(yǎng)，還會影響產(chǎn)后恢復(fù)。術(shù)后急性疼痛得不到及時有效控制會發(fā)展為慢性疼痛，且與產(chǎn)后抑郁癥密切相關(guān)，它是產(chǎn)后慢性疼痛、產(chǎn)后抑郁癥重要且獨立的危險因素[5]。研究發(fā)現(xiàn)，二胎產(chǎn)婦焦慮、抑郁的發(fā)生率明顯高于一胎產(chǎn)婦[6]；并且二次剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛強度明顯比首次剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛強烈[7]。剖宮產(chǎn)術(shù)后存在切口痛和宮縮痛，二次剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦由于初次子宮切口形成瘢痕組織，缺乏彈性，其術(shù)后宮縮痛更為明顯，而宮縮痛是內(nèi)臟痛的一種。所以，對于二次剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦，術(shù)后疼痛的管理重點是有效抑制內(nèi)臟痛。研究表明，激活外周κ受體能有效緩解內(nèi)臟痛[8]。布托啡諾主要通過激動κ受體及激動拮抗μ受體起到鎮(zhèn)痛作用，能有效抑制內(nèi)臟痛，減輕剖宮產(chǎn)術(shù)后宮縮痛[9]，是二次剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的良好選擇。并且布托啡諾說明書中明確指出哺乳期婦女使用時，在乳汁僅檢測到少量布托啡諾，臨床上可能對嬰兒無關(guān)緊要。本研究對比不同劑量布托啡諾PCIA用于二次剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果以及對母嬰的影響，尋找其最佳適宜劑量。

本研究結(jié)果顯示，剖宮產(chǎn)術(shù)后24 h內(nèi)B2、B3組的切口痛靜息和活動VAS評分均明顯低于B1組，而術(shù)后6 h椎管內(nèi)麻醉作用已消失殆盡，幾乎是臨床上最痛的時點，B3組的靜息痛與運動痛VAS評分明顯低于B2組，鎮(zhèn)痛效果最好。術(shù)后48 h時，3組對切口痛效果無明顯差別。對于宮縮痛，B3組在術(shù)后6 h、12 h明顯低于B1、B2組，B1、B2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而B1組在術(shù)后24 h、48 h的VAS評分最高，效果相對較差。可見，B2、B3組鎮(zhèn)痛方案均能有效抑制術(shù)后切口痛，而要有效抑制宮縮痛，需要更大劑量的B3組鎮(zhèn)痛方案。但對于初次剖宮產(chǎn)，有研究報道術(shù)后鎮(zhèn)痛布托啡諾的適宜劑量是3.5 ug/kg·h和 4.0 ug/kg·h，且切口痛與宮縮痛對藥物的需求量無差異[10]。而對于二次剖宮產(chǎn)手術(shù)患者，本研究發(fā)現(xiàn)，要有效抑制宮縮痛需要更大劑量的布托啡諾，這也證實了二次剖宮產(chǎn)術(shù)后宮縮痛更強烈，是術(shù)后鎮(zhèn)痛管理的重點。原因可能是初次手術(shù)后子宮切口處缺乏彈性的瘢痕攣縮所致。本研究中，48 h內(nèi)PCA按壓總有效次數(shù)B1組明顯高于B2、B3組，且對術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度評分，B1組明顯低于B2、B3組。所以，布托啡諾B2組(200 ug/h)、B3組(240 ug/h)的鎮(zhèn)痛方案明顯優(yōu)于B1組(160 ug/h)的鎮(zhèn)痛方案，而對于有效管理宮縮痛，B3組(240 ug/h)的鎮(zhèn)痛方案效果最佳。

產(chǎn)婦術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜評分都在2分左右，鎮(zhèn)靜效果好，3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后無高血壓、低血壓、心動過速、心動過緩、呼吸抑制等發(fā)生，說明布托啡諾對循環(huán)影響小，無明顯呼吸抑制。術(shù)后有幾例患者出現(xiàn)惡心反應(yīng)，但無嘔吐癥狀，胃腸道反應(yīng)小，3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后出現(xiàn)嗜睡的產(chǎn)婦相對較多，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。產(chǎn)后輕度鎮(zhèn)靜和嗜睡，對產(chǎn)婦是有利的，使產(chǎn)婦更好的休息，從而加快機體恢復(fù)。

早吸吮有利于乳汁分泌，吸吮動作能反射性促進泌乳素的釋放，進而加強乳腺腺泡的周圍細(xì)胞收縮，促使乳汁排出[11]。而良好的疼痛控制又可以使產(chǎn)婦的開始泌乳時間提前[12]。本研究中3組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛效果有區(qū)別，但開奶時間、泌乳時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能系泌乳是多因素參與的復(fù)雜生理過程，還受情緒、環(huán)境、刺激等因素影響。本研究中新生兒的呼吸頻率、心率都在正常范圍內(nèi)，組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。而NANB評分，B3組低于B1、B2組，但都在正常范圍內(nèi)，再次證實布托啡諾經(jīng)乳汁分泌量少，不會對新生兒造成影響。

良好的鎮(zhèn)痛可以減輕機體的應(yīng)激反應(yīng)，消除疼痛及其伴隨的緊張、焦慮等不適，從而減少產(chǎn)后抑郁的發(fā)生。本研究中產(chǎn)后48 h內(nèi)抑郁情況，B3組EPDS評分高于B1、B2，但其值都在正常范圍內(nèi)，說明三種鎮(zhèn)痛方案都能有效防止產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生。

綜上所述，布托啡諾可以安全、有效地用于二次剖宮產(chǎn)術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛，推薦劑量200 ug/h和240 ug/h，產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛效果好，滿意度高。對于有效管理宮縮痛，240 ug/h的鎮(zhèn)痛方案效果更佳。