多房性胸腺囊腫合并胸腺瘤6例臨床病理分析

韓 冬，趙建華，黃 悅，羅 秀，王勁松，閆 安，黃文斌

胸腺囊腫是胸腺的囊性病變，臨床少見，可分為單房性和多房性，多房性常認(rèn)為是各種炎癥和(或)惡性腫瘤引起的獲得性病變。胸腺瘤是胸腺最常見的上皮性腫瘤，胸腺瘤與多房性胸腺囊腫(multilocular thymic cyst, MTC)同時(shí)發(fā)生者比較少見，僅國(guó)外有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道。本文收集6例MTC合并胸腺瘤分析其臨床病理學(xué)特征和免疫表型，旨在提高臨床與病理醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)水平，避免誤診。

1 材料與方法

1.1 臨床資料回顧性復(fù)習(xí)南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)病理科2014年1月～2020年3月診治的74例胸腺瘤患者，其中6例為MTC合并胸腺瘤。6例患者中男性5例，女性1例，年齡39～66歲，平均57.5歲。所有病例均經(jīng)病理科兩名副主任及以上醫(yī)師再次明確診斷。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚切片，分別行HE染色和免疫組化EnVision兩步法染色。一抗CK、EMA、p40、TdT、CD117、CD3、CD5和Ki-67均為即用型抗體，購(gòu)自福州邁新公司和北京中杉金橋公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征6例MTC合并胸腺瘤中有4例臨床表現(xiàn)為胸痛，2例因體檢發(fā)現(xiàn)縱隔占位。6例中有1例重癥肌無力病史，1例合并冠心病，1例右肺下葉結(jié)節(jié)。2例位于前縱隔，3例位于前上縱隔，1例位于心前區(qū)。6例患者均行外科手術(shù)治療，2例術(shù)后輔以放療(表1)。

表1 6例多房性胸腺囊腫合并胸腺瘤的臨床資料

2.2 影像學(xué)特征薄層CT示4例可見明顯多發(fā)大小不一的囊性低密度影，且邊緣不清。1例病灶內(nèi)密度均勻，邊緣見單一點(diǎn)狀鈣化。1例為偏心性囊性低密度影。增強(qiáng)CT示5例不均勻強(qiáng)化，1例均勻強(qiáng)化。

2.3 病理學(xué)檢查

2.3.1眼觀 腫瘤最大徑2～9.5 cm，平均5.6 cm。3例為囊實(shí)性病變，其中1例肉眼可見多房性；2例肉眼似實(shí)性，切面灰白色，質(zhì)地中等，易碎；1例為多囊性。實(shí)性區(qū)多為灰紅、灰黃色，局部出血軟化形成囊，內(nèi)含暗褐色液體，囊性區(qū)內(nèi)見細(xì)乳頭樣物。

2.3.2鏡檢 低倍鏡下所有病例均由囊實(shí)性區(qū)域組成，囊性區(qū)域?yàn)槎喾啃阅仪?，襯覆一層扁平或立方上皮，或襯覆復(fù)層鱗狀上皮，或無上皮襯覆(圖1～3)。囊壁纖維組織增生，部分膠原化，可見炎細(xì)胞及泡沫狀組織細(xì)胞浸潤(rùn)(圖4)。囊腔內(nèi)見壞死出血，部分見淡粉色漿液性液體。實(shí)性區(qū)域?yàn)樾叵倭龀煞郑M織學(xué)分類，3例為B2型胸腺瘤，可見上皮性及淋巴細(xì)胞兩種成分混合存在，淋巴細(xì)胞較少(圖5)；2例為AB型胸腺瘤，可見典型上皮性梭性細(xì)胞束的A型區(qū)與及小多角形上皮細(xì)胞的B型區(qū)混合(圖6)，其中1例AB型胸腺瘤可見較多血管周圍間隙，間隙水腫擴(kuò)張，可見淋巴細(xì)胞及粉紅色漿液性液體，部分切面因未見中央小血管易誤認(rèn)為囊腫；1例為B3型胸腺瘤，上皮細(xì)胞輕度異型性，淋巴細(xì)胞稀少。

圖1 MTC由大小不一的囊腔組成 圖2 囊壁襯覆單層扁平上皮，囊壁見多量慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn) 圖3 囊壁無襯覆上皮，為炎性纖維結(jié)締組織 圖4 囊壁內(nèi)可見泡沫狀組織細(xì)胞反應(yīng) 圖5 B2型胸腺瘤：可見上皮性及淋巴細(xì)胞兩種成分混合存在，淋巴細(xì)胞較少 圖6 AB型胸腺瘤：可見典型上皮性梭性細(xì)胞束的A型區(qū)與及小多角形上皮細(xì)胞的B型區(qū)混合 圖7 囊腫襯覆上皮CK呈強(qiáng)陽性，EnVision兩步法 圖8 囊腫襯覆上皮p40呈弱陽性，EnVision兩步法

2.3.3免疫表型 囊壁襯覆的上皮CK(圖7)和EMA均陽性， p40弱陽性(圖8)，而CD3、CD5、TdT和CD117均陰性，Ki-67增殖指數(shù)1%～2%。

3 討論

胸腺囊腫相對(duì)少見，占縱隔腫塊的3%～5%[1]。單房性囊腫通常為先天性，被認(rèn)為是由鰓囊殘余的囊性擴(kuò)張引起，而多房性囊腫，即MTC通常認(rèn)為是后天形成，是各種炎癥性疾病繼發(fā)導(dǎo)致的獲得性病變[2-4]。MTC臨床罕見，文獻(xiàn)報(bào)道常伴各種免疫相關(guān)性疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征、干燥綜合征、重癥肌無力和胸腺濾泡淋巴樣增生等[5-8]。MTC也可伴胸腺惡性腫瘤如胸腺霍奇金淋巴瘤和縱隔生殖細(xì)胞腫瘤等[9-11]。MTC合并胸腺腫瘤相對(duì)少見，文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]胸腺瘤或胸腺癌患者中MTC發(fā)病率分別為10.9%和18.2%。Shen等[14]研究發(fā)現(xiàn)MTC在胸腺腫瘤發(fā)病率為5.8%。本組74例胸腺瘤患者合并MTC者6例，發(fā)病率為8.1%，若加上胸腺癌患者，發(fā)病率可能與Shen等報(bào)道的相當(dāng)，但仍低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，提示可能存在種族差異。MTC合并胸腺瘤的患者年齡32～65歲，平均52歲，男性明顯多于女性，男女比為9 ∶1，所患胸腺瘤較少與重癥肌無力相關(guān)[13]。Shen等[14]研究發(fā)現(xiàn)MTC合并胸腺瘤患者男性略多于女性(8 ∶7)。本組患者發(fā)病年齡39～66歲，平均57.5歲。男性5例，女性1例，僅1例有重癥肌無力病史，與Nakamura等報(bào)道相符，但性別與Shen等報(bào)道差異較大。

MTC合并胸腺瘤患者的臨床表現(xiàn)主要為胸痛和不適、咳嗽、呼吸困難和重癥肌無力等，這些癥狀可能是由于病變本身或合并的胸腺瘤造成的。CT示病變位于前縱隔內(nèi)，與胸腺無法分開，僅有少數(shù)病例可見多房性囊性病變，大多數(shù)病例未見囊性改變。本組經(jīng)CT或PET-CT檢查有4例呈邊緣不清的多房囊性低密度影，1例為邊緣較輕的單房低密度影，1例均勻密度影伴周邊點(diǎn)狀鈣化。腫瘤僅有少數(shù)可見多個(gè)囊腔，大多數(shù)病例肉眼未見囊性病變。本組6例患者中5例為囊性或囊實(shí)性，其中1例為實(shí)性。影像學(xué)、大體所見及病理結(jié)果的不一致，提示部分MTC由于囊腔太小而在CT及大體檢查中無法顯示，部分充滿血液或渾濁液體的囊腔在CT掃描中可能表現(xiàn)為軟組織影。因此，影像學(xué)和大體檢查在診斷MTC可能有局限性。有文獻(xiàn)報(bào)道1例鈣化性MTC伴胸腺瘤[15]，故在影像學(xué)檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)鈣化灶及囊性結(jié)構(gòu)時(shí)應(yīng)提高警惕，以防誤診。

MTC合并胸腺瘤者多表現(xiàn)為大小不一的囊腔，有些囊腔呈狹窄的裂隙狀。囊腔襯覆上皮大多為薄層扁平或立方形上皮，也可為復(fù)層鱗狀上皮，或無上皮的纖維結(jié)締組織被覆。囊腔內(nèi)可含有紅染的分泌物、脫屑的上皮細(xì)胞和壞死物。囊壁外間質(zhì)慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)或膠原化，部分區(qū)域可見含鐵血黃素沉著、膽固醇結(jié)晶及其周圍的異物巨細(xì)胞反應(yīng)，反應(yīng)性淋巴組織增生伴淋巴濾泡形成等。MTC合并胸腺瘤可表現(xiàn)為多種類型。Nakamura等[13]報(bào)道的病例中，AB型3例、B1型4例、B2型9例、B3型4例。Shen等[14]報(bào)道MTC合并胸腺瘤：非典型A型2例、AB型2例、B1型1例、B2型8例、B3型1例，鏡下胸腺瘤(A型)1例。Qu等[16]報(bào)道1例MTC合并微小結(jié)節(jié)性胸腺瘤伴淋巴樣間質(zhì)。本組6例中3例為B2型胸腺瘤，2例為AB型胸腺瘤，1例為B3型胸腺瘤。MTC合并B2型胸腺瘤多見，具體原因尚不清楚，可能與B2型胸腺瘤發(fā)病率高有關(guān)。

免疫表型：MTC中襯覆上皮CK(AE1/AE3)強(qiáng)陽性，復(fù)層鱗狀上皮內(nèi)表面中CK13彌漫陽性，而在囊腔襯覆的單層立方上皮局灶陽性。復(fù)層鱗狀上皮的基底細(xì)胞中CK5/6和p63陽性，而在內(nèi)層表面細(xì)胞和單層上皮細(xì)胞局灶陽性[13-14]。本組病例囊腔被覆上皮CK和EMA強(qiáng)陽性，p40弱陽性，襯覆上皮中Ki-67增殖指數(shù)較低，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

目前，MTC發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要有3種假說：(1)Hassall囊對(duì)炎癥性刺激發(fā)生明顯的上皮增生，導(dǎo)致囊腔形成[3]。文獻(xiàn)報(bào)道大多數(shù)病例及本組5例均可見慢性炎癥、纖維化改變、出血和壞死，支持MTC可能繼發(fā)于炎癥性改變后Hassall囊上皮增生形成囊腔。(2)囊腫的形成是由于髓質(zhì)上皮細(xì)胞終末分化為Hassall小體而導(dǎo)致Hassall小體上皮細(xì)胞數(shù)量增加的結(jié)果，這可能是由炎癥誘導(dǎo)。MTC中上皮細(xì)胞表達(dá)CK(AE1/AE3)、CK13、p63、CK5/6和D2-40，與Hassall小體的上皮細(xì)胞相似[13]。(3)Hassall囊的囊性擴(kuò)張是由Hassall囊的上皮細(xì)胞分泌的黏液積聚形成，可能代表直接分化。

MTC合并胸腺瘤需與囊性胸腺瘤進(jìn)行鑒別。囊性胸腺瘤可能是由于血管周圍間隙的囊性擴(kuò)張所致，且囊壁內(nèi)無上皮襯覆。MTC是由纖維性囊壁襯覆上皮細(xì)胞構(gòu)成，是鑒別囊性胸腺瘤與伴MTC胸腺瘤的重要特征。本組1例AB型胸腺瘤可見較多血管周圍間隙，間隙水腫擴(kuò)張，可見淋巴細(xì)胞及粉紅色漿液性液體，切面有些水腫的腔隙由于未見中央小血管易誤診為MTC，但這些腔隙襯覆胸腺腫瘤組織，無上皮襯覆，且重新切片可見血管間隙而容易區(qū)分。MTC合并胸腺瘤還應(yīng)與單純性MTC鑒別。MTC合并胸腺瘤時(shí)胸腺瘤體積通常較小，需多處取材，尤其對(duì)多房性區(qū)外的實(shí)性區(qū)域進(jìn)行取材，有時(shí)需要全部取材。胸腺淋巴瘤和生殖細(xì)胞腫瘤等通常也會(huì)出現(xiàn)囊性變。對(duì)于這些腫瘤，應(yīng)多處取材并對(duì)囊性結(jié)構(gòu)進(jìn)行仔細(xì)觀察，采用免疫組化標(biāo)記可有助于鑒別診斷。

MTC合并胸腺瘤的臨床處理主要采用外科手術(shù)治療，根據(jù)患者胸腺瘤的類型及分級(jí)決定術(shù)后是否進(jìn)行放療等進(jìn)一步治療。MTC合并胸腺瘤的預(yù)后，主要取決于合并的胸腺瘤類型及其臨床分期。Nakamura等[13]報(bào)道的20例患者中，15例患者術(shù)后無胸腺瘤復(fù)發(fā)，1例復(fù)發(fā)存活，3例死于其他疾病，未見MTC復(fù)發(fā)，1例失訪。Shen等[14]報(bào)道患者隨訪2～79個(gè)月均存活，無復(fù)發(fā)。MTC合并胸腺瘤預(yù)后好的原因，可能與MTC常伴炎癥引起全身癥狀，使腫瘤能夠在早期發(fā)現(xiàn)，從而獲得及時(shí)治療。

總之，MTC合并胸腺瘤者臨床少見。多房性病變需多處取材，并對(duì)囊性結(jié)構(gòu)進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察，以避免漏診胸腺腫瘤。MTC合并胸腺瘤患者可早期發(fā)現(xiàn)，可能比單純性胸腺瘤預(yù)后好。