非瓣膜病房顫患者左心耳血栓形成的預測因素

章 勝，王昌會，方 浩，陳大年

（合肥市蜀山區(qū)安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內科二病區(qū)，安徽 合肥 230000）

心房顫動（atrial fibrillation，AF）簡稱房顫，是臨床最常見的心律失常類型之一。目前全球房顫患病率約為0.5%，亞洲人群患病率較西方人群略低，為0.2%～7.9%，且房顫的發(fā)病率隨年齡的增加而增加，同時由于房顫診療技術的發(fā)展及人口老齡化進程，房顫的發(fā)病率仍處于不斷上升趨勢[1-3]。血栓脫落造成的卒中及血栓栓塞事件是房顫最嚴重的并發(fā)癥，與無房顫患者相比較，房顫患者的卒中及血栓栓塞風險升高約5 倍，房顫導致的卒中占所有卒中患者的20%～30%[4,5]。左心耳因其特殊的結構及功能特點成為心房中血栓最易形成的部位，有57%的瓣膜病房顫及90%的非瓣膜病房顫血栓來源于左心耳[6]。經食道超聲心動圖（TEE）檢查是目前診斷左心耳血栓的金標準[7-9]。TEE 檢查作為一項侵入型臨床操作，價格相對昂貴，難以被部分患者所接受，在大多數(shù)基層醫(yī)院受限于設備成本及技術人員缺乏等原因亦難以開展，因此尋找與房顫患者卒中及血栓栓塞事件相關的更加特異性的危險因素及開發(fā)出更有效的風險預測模型指導臨床抗凝治療具有非常重要的意義?；诖?，本研究主要探討非瓣膜性房顫患者左心耳血栓形成及血栓形成前期相關的臨床危險因素，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年7 月-2020 年9月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院行TEE 檢查連續(xù)性住院的663 例非瓣膜病房顫患者作為研究對象，納入標準：①均符合非瓣膜病房顫的診斷標準（無風濕性二尖瓣狹窄、機械或生物瓣膜、二尖瓣修復狀況下發(fā)生的房顫，包括首診房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫及永久性房顫）；②行TEE 檢查前抗凝治療，包括按指南要求的3 周以上的抗凝與非正規(guī)抗凝（＜3周）或未用抗凝藥物，抗凝藥物為華法林或利伐沙班；排除標準：①心臟瓣膜疾?。òL濕性心臟?。?，心臟彩超檢查示重度瓣膜反流、狹窄及曾接受瓣膜修補、置換的患者；②先天性心臟病患者；③病程中存在感染狀態(tài)的患者；④實驗室檢查示血紅蛋白（Hb）＜90 g/L 的中重度貧血患者；⑤合并血液系統(tǒng)疾病患者；⑥研究資料不完善的患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 查閱安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院病歷系統(tǒng)收集所有研究對象的一般性臨床資料（年齡、性別、身高、BMI、充血性心力衰竭史、高血壓史、血管疾病史、糖尿病史、既往卒中史）、實驗室檢查結果[血尿酸（UA）、腎小球濾過率（eGFR）、血肌酐（Cr）、Hb、紅細胞寬度標準差（RDW-SD）、血小板計數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、白細胞計數(shù)（WBC）、國際標準化比值（INR）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原含量（FIB）]。①根據(jù)收集到的臨床資料計算患者CHADS2、CHA2DS2-VASc 評分分值。CHADS2、CHA2DS2-VASc 評分均采用已經公布的標準計算（表1）。②高血壓：未使用降壓藥物的情況下非同日3 次測量診室收縮壓≥140 mmHg 和（或）收縮壓≥90 mmHg；患者既往有高血壓病史，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90 mmHg，亦診斷為高血壓。③充血性心力衰竭：根據(jù)2016 年歐洲急慢性心力衰竭診治指南提出的新的分類方法定義為：射血分數(shù)降低心衰（HFrEF）：存在心衰的癥狀和（或）體征、左心射血分數(shù)（LVEF）＜40%；射血分數(shù)中間值心衰（HFmrEF）：存在心衰的癥狀和（或）體征、LVEF 40%～49%、存在相關結構性心臟?。ㄗ笫曳屎?左房擴大）和（或）舒張功能障礙；射血分數(shù)保留心衰（HFpEF）：存在心衰的癥狀和（或）體征、LVEF≥50%、存在相關結構性心臟病（左室肥厚/左房擴大）和（或）舒張功能障礙。④血管性疾?。杭韧募」Ｋ啦∈?、心絞痛、經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈搭橋治療術后，間歇性跛行，曾行腹主動脈或下肢血管外科手術或介入治療，動脈和（或）靜脈血栓形成。

表1 CHADS2、CHA2DS2-VASc 評分均的標準計算

1.2.2 TEE 檢查 于心臟彩超室行TEE 檢查，采用裝有X7-2t 探頭（Philips Ultrasound Transducer Bothell，WA 98021 USA Made in USA of Domestic and Foreign Parts）的飛利浦EPIQ7c 超聲診斷系統(tǒng)。檢查前清除受檢者口腔和食管內所有活動性異物，受檢者采取左側臥位。一般采取局部麻醉，充分麻醉咽部或食管，插送TEE 探頭及后續(xù)檢查由本院心臟彩超室主治及以上具有豐富檢查操作經驗的醫(yī)生完成。左心耳血栓形成被定義為在TEE 檢查過程中由多個平面軸檢測到的高回聲非肌肉和非心內膜腫塊，左心耳血栓形成前期被定義為在整個心動周期中持續(xù)存在的具有特征性旋轉運動的煙霧狀物質，否則報告左心耳內未見血栓形成。根據(jù)TEE 檢查結果，左心耳血栓形成及左心耳血栓形成前期患者納入左心耳異常組，未見左心耳血栓形成患者納入左心耳正常組。

1.3 觀察指標 比較兩組一般臨床資料，依據(jù)統(tǒng)計分析結果確定對左心耳異常有獨立預測價值的危險因素，評估各危險因素預測能力，將有獨立預測價值的危險因素添加到CHADS2、CHA2DS2-VASC 評分中開發(fā)新的預測評分，比較各評分的預測價值。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用SPASS 26.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料均進行正態(tài)性檢驗（單樣本K-S檢驗），非正態(tài)分布的計量資料以[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney 秩和檢驗；計數(shù)資料以（n）或（%）表示，采用χ2檢驗。采用單因素及多因素Logistic 回歸分析左心耳異常相關的影響因素，并進一步應用MedCalc19.4.1 統(tǒng)計軟件繪制ROC 曲線，以Youden 指數(shù)最大確定診斷截斷值（Cut-off 值），根據(jù)ROC 曲線確定診斷的敏感性及特異性。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 TEE 檢查出左心耳異常者30 例，左心耳正常者633 例。兩組年齡、UA、eGFR、RDW-SD、INR、APTT、FIB 及充血性心力衰竭史、高血壓史、CHADS2及CHA2DS2-VASc 評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組性別、身高、體重、BMI、Cr、Hb、PLT、PDW、WBC、血管疾病史、糖尿病史、既往卒中史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組臨床資料差異性比較[M（P25，P75），n（%）]

2.2 單因素Logistic 回歸分析 對兩組間有統(tǒng)計學差異的指標進行單因素Logistic 回歸分析，結果顯示構成CHADS2、CHA2DS2-VASc 評分的危險因素中只有心衰及高血壓是左心耳異常的預測因子，其他臨床資料中UA 水平、eGFR、RDW-SD 也是左心耳異常的預測因子，見表3。

表3 兩組臨床資料的單因素Logistic 回歸分析

2.3 多因素Logistic 回歸分析 根據(jù)單因素Logistic回歸篩選出與左心耳異常相關的試驗指標，在校正UA 水平、eGFR、充血性心力衰竭史、高血壓史、RDW-SD 等因素后，多因素Logistic 分析顯示，RDW-SD、充血性心力衰竭史及高血壓史是左心耳異常的獨立預測因子，見表4。

表4 兩組臨床資料的多因素Logistic 回歸分析

2.4 ROC 曲線分析 以RDW-SD 和是否存在左心耳異常繪制ROC 曲線，得到曲線下面積（AUC）為0.640（95%CI：0.602～0.677，P=0.014），進一步計算出RDW-SD 的Youden 指數(shù)為0.2951，此時RDW-SD=43.8 fl，即當RDW-SD=43.8 fl 時，診斷患者存在左心耳異常的敏感性為69.51%，特異性為60.00%，見圖1。

圖1 RDW-SD 的ROC 曲線分析圖

2.5 RDW-SD≥43.8 fl 的單因素、多因素Logistic 回歸分析及ROC 曲線分析 以RDW-SD=43.81 fl 為診斷截斷值（Cut-off 值），單因素Logistic 回歸分析顯示，RDW-SD≥43.8 fl 是左心耳異常的預測因子（OR=3.121，95%CI：1.481～6.624，P=0.003）；進一步校正UA、eGFR、充血性心力衰竭史、高血壓史、年齡、既往卒中史、糖尿病史、Hb 等因素后，多因素Logistic 回歸顯示，RDW-SD≥43.8 fl 也是左心耳異常的獨立預測因子（OR=2.938，95%CI：1.271～6.790，P=0.012）。以RDW-SD≥43.8 fl 賦值1 分，RDWSD＜48.3 fl 賦值0 分，將RDW-SD 添加到CHADS2、CHA2DS2-VASc 評分中構建新的房顫患者卒中及血栓形成預測評分RDW-CHADS2、RDW-CHA2DS2-VASc，繪制各評分的ROC 曲線見圖2。

圖2 RDW-SD≥43.8 fl 的ROC 曲線圖

2.6 各評分ROC 曲線比較 CHADS2、CHA2DS2-VASc評分和新的RDW-CHADS2、RDW-CHA2DS2-VASc評分在診斷房顫患者左心耳異常方面均能表現(xiàn)出良好的預測價值，其中RDW-CHADS2評分的AUC 達到最大值0.756，但是RDW-CHADS2評分AUC 最大值和CHA2DS2-VASc 評分AUC 最小值比較，差異無統(tǒng)計學意義（面積之間的差異為0.0393，標準差為0.0313，95%CI：-0.022～0.101，Z=1.275，P=0.2088），見表5、表6。

表5 各評分的ROC 曲線下面積（AUC）

表6 ROC 曲線成對比較的P 值

2.7 各評分敏感性及特異性比較 CHADS2、CHA2DS2-VASc、RDW-CHADS2評分為0 或RDWCHA2DS2-VASc 評分＞1 分時，其敏感性均為100.00%，且RDW-CHA2DS2-VASc 評分特異性最大，達到35.23%，見表7。

表7 各評分敏感性及特異性比較（%）

3 討論

RDW 是反映外周血紅細胞體積大小異質性程度的參數(shù)，既往主要用于血液系統(tǒng)疾病的診斷及鑒別診斷。RDW 增高多見于各種貧血、造血功能異?；蛳忍煨约t細胞異常疾病。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)RDW 與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展、嚴重程度及預后相關。

本研究中單因素Logistic 回歸分析顯示，RDWSD 是房顫患者左心耳異常的獨立預測因子（OR=1.120，95%CI：1.007～1.245，P=0.037），房顫與RDWSD 水平升高的原因可能為：①RWD-SD 水平升高提示紅細胞體積異質性大，變形能力低下，導致血液粘滯及紅細胞破壞增加，進一步使血液攜氧能力下降，組織器官缺氧增加心血管系統(tǒng)疾病風險，同時缺氧導致心肌細胞凋亡，心房的機械重構及電重構，最終促進房顫的發(fā)生、發(fā)展及不良事件出現(xiàn)[10，11]；②房顫導致機體炎癥反應被激活，炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）釋放增加，而炎癥刺激及釋放的炎癥因子除可以直接損傷成熟紅細胞外，TNF-α、IL-1 等還可通過抑制促紅細胞生成素（EPO）的合成抑制紅細胞成熟過程[12,13]；此外，IL-6 可以導致炎癥性低鐵血癥[14]，上述原因共同導致RDW-SD 水平升高；③房顫與機體的氧化應激相關[15]，氧化應激除直接導致成熟紅細胞損傷外，還可通過損傷生物大分子物質，如蛋白質、核酸等影響紅細胞的生成及成熟過程，導致RDW-SD 水平升高。

目前CHA2DS2-VASc 評分針對大多數(shù)房顫患者危險分層及指導抗凝治療是有效的，但該評分中僅包含一般性臨床危險因素，近年來多項研究發(fā)現(xiàn)肌酐清除率、房顫類型、eGFR、高敏肌鈣蛋白（cTnⅠ及cTnT）、D-二聚體、BNP、蛋白尿等生物學標記物是左心耳血栓形成的獨立預測因子[16-21]，基于上述危險因素開發(fā)的R2CHADS2評分、CHA2DS2-VASc-AFR評分、ATRIA 評分及ABC 評分較CHA2DS2-VASc 評分具有一定的臨床應用優(yōu)勢。除血清學標記物外，Maheshwari A 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，不正常的P 波電軸是不依賴于CHA2DS2-VASc 評分而增加患者缺血性卒中風險的因素，基于此開發(fā)出的P2-CHA2DS2-VASc評分較CHA2DS2-VASc 評分可更好地預測房顫相關缺血性卒中。另有研究證實[23-26]，菜花形左心耳、左心耳分葉數(shù)、左心耳血流速度（LAAV）、左心耳壁運動速度（LAAWV）及左心耳射血分數(shù)（LAAEF）的降低等左心耳結構及功能指標是血栓形成的獨立危險因素。房顫患者左心耳血栓形成受多種臨床危險因素影響，尋找更加特異性的臨床危險因素對指導房顫患者抗凝決策及判斷預后具有重要的意義[27]。本研究通回顧性分析663 例非瓣膜病房顫患者的一般性臨床資料及血清學指標，結果發(fā)現(xiàn)RDW-SD≥43.8 fl 是左心耳異常的預測因子，通過將RDW-SD添加到CHADS2及CHA2DS2-VASc 評分中構建出新的臨床預測評分RDW-CHADS2和RDW-CHA2DS2-VASc，ROC 曲線提示CHADS2、CHA2DS2-VASc 評分和新的RDW-CHADS2、RDW-CHA2DS2-VASc 評分在診斷房顫患者左心耳異常方面均能表現(xiàn)出良好的預測價值，其中RDW-CHADS2評分的AUC達到最大值0.756；當診斷特敏感性為100.00%時，RDW-CHA2DS2-VASc 評分表現(xiàn)出的診斷特異性最高為35.23%，提示RDW -SD 在CHADS2及CHA2DS2-VASc 評分預測房顫患者的血栓形成中具有重要重要。

綜上所述，RDW-SD 是非瓣膜病房顫患者左心耳異常的獨立預測因子，RDW-SD 稍微提高了CHADS2及CHA2DS2-VASc 評分對房顫患者的血栓形成的預測能力。