三陰性乳腺癌的治療進(jìn)展

楊營(yíng)營(yíng) 徐笑天

【摘要】三陰性乳腺癌 （Triple negative breast cancer， TNBC）是指孕激素受體（Progesterone receptor， PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2 （Human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）和雌激素受體 （Estrogen receptor， ER）三者的表達(dá)均為陰性，是乳腺癌的一種特殊亞型。TNBC具有很高的異質(zhì)性，還具有惡性程度較高、更具侵襲性和復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，故臨床缺少有效治療手段。現(xiàn)如今，TNBC是乳腺癌研究領(lǐng)域的難點(diǎn)和熱點(diǎn)之一，本文就TNBC的病因和治療的進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】三陰性乳腺癌;病因;治療方法

在世界范圍內(nèi)，乳腺癌是女性最為常見的惡性腫瘤之一，其致死率很高，是當(dāng)今公共衛(wèi)生事業(yè)面臨的重大問題。乳腺癌主要分為5個(gè)分子亞型，主要包括TNBC、HER2陽性、HER2陰性、Luminal A及Luminal B，而TNBC占乳腺癌的15%～20%。TNBC這一概念于2006年由Bryan等首次明確提出，與其他亞型相比，因?yàn)門NBC患者缺少PR、HER2和ER的表達(dá)，其針對(duì)性治療較少，預(yù)后較差，是乳腺癌治療中最為棘手的亞型。了解TNBC的治療進(jìn)展對(duì)乳腺癌領(lǐng)域的研究具有一定意義，本文對(duì)TNBC研究進(jìn)展作如下綜述。

1 ?TNBC的病因

引起乳腺癌的因素比較復(fù)雜，有研究認(rèn)為其是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果，也有研究認(rèn)為其與體內(nèi)雌激素的過度暴露相關(guān)，但國際上尚無明確定論。不同亞型的乳腺癌的致病因素存在較大差異，目前關(guān)于環(huán)境因素對(duì)其的影響較為明確。隨著對(duì)TNBC研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)其癌細(xì)胞多起源于 basal 細(xì)胞，BRCA-1基因是種很重要的腫瘤抑制基因，其異常表達(dá)會(huì)干擾細(xì)胞周期，對(duì)細(xì)胞的分裂、凋亡和細(xì)胞壽命均有影響，因此，BRCA-1基因突變會(huì)刺激癌癥進(jìn)展，而TNBC患者以BRCA-1基因突變多見。雖然乳腺癌中種系BRCA1/2的突變約占5%，但在 TNBC 患者中觀察到BRCA-1基因突變率高達(dá)70%，BRCA-2約有23%。除此之外，遺傳因素也可能是其誘發(fā)因素，而且TNBC患者也多見于絕經(jīng)期女性和肥胖人群絕經(jīng)期女性，飲酒增加三陰性乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2 ?TNBC的治療

2.1 ?手術(shù)治療

手術(shù)治療是癌癥治療中的常規(guī)手段，屬于局部治療。雖然TNBC具有高侵襲性的特點(diǎn)，但其手術(shù)治療后加術(shù)后放療的三陰性乳腺癌患者在復(fù)發(fā)率方面與其他亞型相比無明顯差異。此外，高復(fù)發(fā)和高轉(zhuǎn)移是TNBC患者的主要特點(diǎn)，但與其他乳腺癌亞型相比，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并不高出很多，所以不需要對(duì)TNBC患者進(jìn)行過激的淋巴結(jié)清除術(shù)。目前而言，對(duì)TNBC患者的手術(shù)治療手段和其他具有侵襲性的乳腺癌亞型大多相似。

2.2 ?輔助化療

化療是癌癥患者進(jìn)行局部治療后的最主要的治療手段，目的殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞，降低轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率。在TNBC患者的輔助治療中，最傳統(tǒng)的藥物是蒽環(huán)類、紫杉類，雖然TNBC對(duì)兩類藥具有高敏感性，但大多晚期患者長(zhǎng)期服用后很容易出現(xiàn)耐藥性的問題，所以總體來說，其預(yù)后效果仍比較差。鉑類藥物作為最早的抗腫瘤藥物，其在患者的治療中也體現(xiàn)出優(yōu)越性，研究表明， BRCA1突變的TNBC患者對(duì)于含鉑類藥物化療的病理完全緩解率高于非TNBC患者。

2.3 ?新輔助化療

新輔助化療是在腫瘤手術(shù)治療前應(yīng)用的全身化療，可以為后面的手術(shù)治療創(chuàng)造更有益的條件，病情輕微者甚至可獲得病理緩解。新輔助化療的藥物也是以蒽環(huán)類、紫杉類和鉑類藥物為主。研究表明，蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物不存在交叉耐藥性，合用可以提高患者的病理完全緩解率。另外，Hu 等研究認(rèn)為 gBRCA1/2 和胚系HRD突變是TNBC一線選擇含鉑方案的潛在的標(biāo)志物。

2.4 ?內(nèi)分泌治療

乳腺癌的內(nèi)分泌治療屬于靶向治療的一種。但因?yàn)門NBC的ER、PR和HER-2的表達(dá)均為陰性，患者體內(nèi)缺乏有效治療靶點(diǎn)，因此傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療并沒有達(dá)到預(yù)期的效果，尋找更為有效的內(nèi)分泌治療藥物和有效的治療靶點(diǎn)對(duì)增加療效就尤為重要。目前，雌激素受體抑制劑和芳香化酶抑制劑是臨床上常用的兩類內(nèi)分泌治療藥物，主要針對(duì)的是PR 和ER的表達(dá)均為陽性的病患，而此類藥對(duì)TNBC患者并不敏感。AR、ER及PR都是類固醇核受體，此類受體參與信號(hào)通路組成并在調(diào)節(jié)基因表達(dá)起重要作用， AR在男性第二性器官、女性的子宮和乳腺上皮細(xì)胞等組織中均有表達(dá)，AR有可能作為研究治療TNBC的新靶點(diǎn)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，TNBC組織中的AR受體存在異常表達(dá)現(xiàn)象，還和TNBC的生物學(xué)行為、臨床特征及生存預(yù)后情況相關(guān)。

2.5 ?靶向治療

靶向治療主要是把治療藥物或其他方法直接作用于病變部位，目的是為了提高治療效果和盡量減少全身的不良反應(yīng)。用于治療TNBC的一種新型靶向藥物ADP合同聚合酶（PARP）抑制劑可以使BRCA突變的乳腺癌細(xì)胞的雙鏈斷裂，導(dǎo)致癌細(xì)胞合成致死。臨床上用于復(fù)發(fā)的高級(jí)別漿液型卵巢癌的第一個(gè)PARP抑制劑是奧拉帕尼。此外，維利帕尼是一種口服小分子PARP抑制劑，其聯(lián)合卡鉑應(yīng)用于治療TNBC患者的結(jié)果比標(biāo)準(zhǔn)紫杉醇序貫多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺（T-AC）新輔助化療方案的病理完全緩解率好，但在后續(xù)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中與此結(jié)果相反。

促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素之一是血管新生。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是細(xì)胞侵襲、遷移、血管通透性和血管形成的有效誘導(dǎo)劑。而TNBC細(xì)胞中的VEGF-A大多呈高表達(dá)，所以通常認(rèn)為TNBC患者對(duì)坑血管生成藥敏感。舒尼替尼和索拉非尼是VEGFR的絡(luò)氨酸激酶抑制劑，但關(guān)于這兩個(gè)藥的研究均表明其在治療TNBC的效果不明顯，所以此類藥對(duì)腫瘤的作用需要進(jìn)一步探討。

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是跨膜酪氨酸激酶受體，EGFR具有刺激運(yùn)動(dòng)、血管生成、細(xì)胞增殖和乳腺癌轉(zhuǎn)移的能力，所以阻斷EGFR信號(hào)通路靶向藥物對(duì)治療TNBC可能有光明前景。目前，此類藥物大多為EGFR單克隆抗體，西妥昔單抗是研究得較為深入的藥物，臨床上主要與鉑類藥物聯(lián)用對(duì)坑晚期TNBC，可以使患者的總體有效率從原來的 10% 提高到 20%。但是存在爭(zhēng)議的是，其在臨床研究的結(jié)果各不相同，所以目前沒有大量投入臨床研究中。

3 ?結(jié)語與展望

TNBC是一種特異性疾病，有復(fù)發(fā)率高，易轉(zhuǎn)移和預(yù)后差特點(diǎn)，臨床上的有效治療手段少。目前，相對(duì)于乳腺癌的其他分子亞型而言，TNBC患者的治愈率更低，是其中最難治療的類型之一。手術(shù)治療，輔助化療、新輔助化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療均為治療乳腺癌的主要手段?；熑允侵委烼NBC的最佳選擇，但是隨著研究的不斷深入，各種新藥、新途徑和治療手段的出現(xiàn)，相信未來一定能攻克TNBC這一難題。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移是TNBC后期的主要臨床特征，其比較容易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，這也許是TNBC預(yù)后較差的重要原因。研究具有抗轉(zhuǎn)移作用的藥物制劑對(duì)治療TNBC患者有很大的潛在價(jià)值，抗轉(zhuǎn)移藥物制劑也許會(huì)成為治療TNBC的突破點(diǎn)。

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