Klotho-FGF23軸在慢性腎臟病中的研究進(jìn)展

黃芳 王潔

【關(guān)鍵詞】 ?成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23;Klotho;慢性腎臟病

中圖分類號(hào)： R692?? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A?? ?DOI： 10.3969/j.issn.1003-1383.2021.08.014

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是危害全球的公共衛(wèi)生問(wèn)題，臨床中缺乏根治CKD的特異性方案，為CKD尋找新的靶點(diǎn)，是目前臨床關(guān)注的重點(diǎn)。骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞可大量分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF23），其作用機(jī)制是加快機(jī)體排泄尿磷，調(diào)節(jié)血磷水平[1～2]。隨著疾病進(jìn)展，腎小管對(duì)磷的重吸收下降，以及腎小球?yàn)V過(guò)磷降低而發(fā)生高磷血癥，表明FGF23與高磷血癥的發(fā)生密切相關(guān)[3]。FGF23及其受體活化需Klotho蛋白輔助，Klotho蛋白可進(jìn)一步提高FGF23及其受體的親和力，同時(shí)Klotho可作為體液因子加快腎臟中磷排泄。此外還有研究發(fā)現(xiàn)Klotho是急性腎損傷的保護(hù)因子之一[4]。因此，Klotho-FGF23軸是腎臟鈣磷代謝的重要信號(hào)通路之一，參與CKD發(fā)生，基于Klotho-FGF23軸的生物學(xué)特征、與腎間質(zhì)纖維化和骨礦物質(zhì)代謝及后期并發(fā)癥的關(guān)系等方面展開(kāi)綜述，有可能為臨床中治療及藥物開(kāi)放提供新思路。

1 Klotho和FGF23的生物學(xué)特征

1.1 Klotho的生物學(xué)特征

Klotho是1014個(gè)氨基酸構(gòu)成的單次跨膜蛋白質(zhì)，其相對(duì)分子量為130 000，基因定位在人類常染色體13q12中[5]。在腎臟的遠(yuǎn)曲小管、甲狀旁腺細(xì)胞、腦內(nèi)脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中有Klotho表達(dá)，其生物學(xué)作用有兩種：①與FGF23結(jié)合并介導(dǎo)機(jī)體中鈣、磷代謝平衡，作為膜結(jié)合型;②作為分泌型，可調(diào)控細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激與炎癥、介導(dǎo)離子轉(zhuǎn)運(yùn)并提高骨骼肌力等不同方面的作用。Klotho受體表達(dá)易受生物活性肽、甲狀旁腺激素、生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子、炎癥及氧化應(yīng)激等多方面因素的影響[6]。綜上，說(shuō)明Klotho蛋白在調(diào)節(jié)CKD患者的鈣磷平衡、氧化應(yīng)激及抗炎等方面有關(guān)鍵作用。

1.2 FGF23的生物學(xué)特征

FGF23是251個(gè)氨基酸構(gòu)建的蛋白質(zhì)，其相對(duì)分子量為32 000，基因定位在人類常染色體12p13中，是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族中的成員，來(lái)源于骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞合成及分泌[7]。臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠的FGF23基因后，由于鈣磷代謝失衡小鼠生長(zhǎng)延緩、皮膚呈現(xiàn)萎縮狀態(tài)、骨密度減弱且異位血管呈現(xiàn)鈣化;而FGF23過(guò)表達(dá)時(shí)，小鼠尿中檢測(cè)出大量磷，甚至還會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，易誘發(fā)低磷血癥、佝僂病、骨軟化等并發(fā)癥[8]。綜上，提示FGF23可影響血磷水平及腎功能。

2 Klotho和FGF23與腎間質(zhì)纖維化及骨礦物質(zhì)代謝的關(guān)系

2.1 Klotho與腎間質(zhì)纖維化的關(guān)系

Klotho蛋白參與抑制腎間質(zhì)纖維化來(lái)發(fā)揮保護(hù)腎臟作用，腎間質(zhì)纖維化后臨床中觀察到Klotho蛋白呈現(xiàn)低表達(dá)，推測(cè)可能是由于腎組織發(fā)生病理性改變。研究發(fā)現(xiàn)，腎組織中的Klotho蛋白表達(dá)量與腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化嚴(yán)重程度密切相關(guān)，采用內(nèi)源性刺激與外源性大量補(bǔ)充Klotho蛋白，能夠有效延緩腎間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展[9]。相似研究發(fā)現(xiàn)，腎臟細(xì)胞經(jīng)過(guò)氧化應(yīng)激作用后造成腎臟出現(xiàn)病理變化，為延緩病理進(jìn)展，Klotho蛋白刺激超氧化物歧化酶活化而降低活性氧簇，改善氧化應(yīng)激，降低細(xì)胞死亡，維持腎臟細(xì)胞的正常功能與狀態(tài)，說(shuō)明Klotho蛋白在腎間質(zhì)纖維化中可通過(guò)多方面作用來(lái)避免疾病進(jìn)一步惡化，對(duì)腎臟發(fā)揮一定的保護(hù)作用[10]。綜上，Klotho蛋白是評(píng)估CKD患者腎間質(zhì)纖維化的有效指標(biāo)，臨床可深入開(kāi)展體內(nèi)外研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證Klotho蛋白作為診斷、通路及靶向治療位點(diǎn)的作用。

2.2 Klotho與鈣、磷、甲狀旁腺激素的關(guān)系

1，23（OH）2D3、Klotho蛋白及FGF23間具有互通的機(jī)理，是維持機(jī)體磷酸鹽代謝均衡狀態(tài)的重要因素，也是近年來(lái)臨床研究的熱點(diǎn)，在細(xì)胞膜中的Klotho蛋白與靶分子有機(jī)結(jié)合，達(dá)到對(duì)身體中鈣、磷代謝的影響，F(xiàn)GF23同樣是Klotho膜蛋白的關(guān)鍵靶向分子，減弱維生素D生物合成及細(xì)胞對(duì)磷元素的重吸收，加快尿磷排泄，從而降低血管鈣化發(fā)生率[11]。臨床還有研究發(fā)現(xiàn)，Klotho蛋白可抑制近端小管中有關(guān)蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抑制腎臟重吸收磷的目的，調(diào)控高表達(dá)的磷水平[12]。相似研究發(fā)現(xiàn)，Klotho蛋白并非單純作用于腎臟調(diào)節(jié)磷吸收，還可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道細(xì)胞中有關(guān)蛋白的表達(dá)而阻止腸道吸收磷，降低機(jī)體尿磷及血磷濃度[13]。綜上，Klotho蛋白濃度表達(dá)異常會(huì)嚴(yán)重影響機(jī)體鈣磷代謝平衡。

腎臟作為樞紐承載著調(diào)節(jié)機(jī)體水、電解質(zhì)及礦物質(zhì)代謝的器官，在CKD疾病進(jìn)展發(fā)生衰竭后，腎小球?yàn)V過(guò)隨之減弱，F(xiàn)GF23異常出現(xiàn)高表達(dá)，導(dǎo)致腎小管正常大量吸收鈣、磷而無(wú)法維持鈣磷代謝平衡狀態(tài)。由于FGF23需要Klotho蛋白輔助實(shí)現(xiàn)與受體的結(jié)合，活化Klotho依賴型途徑，參與甲狀旁腺細(xì)胞膜中維生素D的代謝，促使甲狀旁腺細(xì)胞增殖受限，出現(xiàn)鈣磷介導(dǎo)的生理變化[14]。因此，甲狀旁腺激素的合成及分泌同樣受Klotho蛋白的影響。

2.3 FGF23與腎間質(zhì)纖維化的關(guān)系

CKD發(fā)展到腎衰竭后呈現(xiàn)的病理變化即為腎間質(zhì)纖維化，表現(xiàn)為腎間質(zhì)內(nèi)細(xì)胞、膠原成分大量集中，同時(shí)出現(xiàn)腎小管擴(kuò)張、形態(tài)萎縮，小管附近毛細(xì)血管減弱，腎進(jìn)行性損傷，腎小球?yàn)V過(guò)率下降而加速腎纖維化，并且FGF23水平高表達(dá)表明CKD患者疾病惡化，甚至可能有心血管事件發(fā)生，與死亡等不良預(yù)后相關(guān)[15]。因此，推測(cè)調(diào)節(jié)FGF23表達(dá)對(duì)腎小管間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展及不良并發(fā)癥的出現(xiàn)具有一定關(guān)系。

2.4 FGF23與鈣、磷、甲狀旁腺激素的關(guān)系

磷是臨床中公認(rèn)的對(duì)FGF23表達(dá)具有正向調(diào)節(jié)作用的微量元素。目前對(duì)磷與FGF23水平的有關(guān)研究指出，健康人長(zhǎng)時(shí)間大量攝入高磷酸鹽后造成血清中FGF23水平升高，而采用低磷飲食的患者FGF23水平下降，從而說(shuō)明，磷對(duì)FGF23表達(dá)的介導(dǎo)作用需較長(zhǎng)時(shí)間，并非在短期中就出現(xiàn)顯著變化[16]。活性維生素D是介導(dǎo)FGF23的關(guān)鍵因子。臨床報(bào)道指出血鈣與FGF23呈正相關(guān)，F(xiàn)GF23對(duì)血鈣的刺激條件是：①血清中鈣≥8 mg/dL;②長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)作用。符合上述2個(gè)條件后，F(xiàn)GF23水平會(huì)升高，說(shuō)明高鈣血癥可介導(dǎo)FGF23大量分泌[17]。臨床進(jìn)一步開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高鈣血癥可通過(guò)調(diào)節(jié)非維生素D通路來(lái)刺激FGF23分泌與合成[18]。因此，患者出現(xiàn)高鈣血癥后，F(xiàn)GF23濃度改變與鈣濃度密切相關(guān)。

甲狀腺作為FGF23關(guān)鍵的靶器官，F(xiàn)GF23與甲狀旁腺激素相互作用，作為經(jīng)典的負(fù)反饋環(huán)路，在本身是甲亢疾病的CKD患者中檢測(cè)到其血清中FGF23水平升高，而隨著CKD進(jìn)展機(jī)體中礦物質(zhì)及FGF23呈現(xiàn)低表達(dá)。臨床大量研究發(fā)現(xiàn)，CKD初期時(shí)甲狀旁腺激素并無(wú)顯著改變，而機(jī)體中的FGF23表達(dá)水平已高達(dá)常人的2～3倍[19]。說(shuō)明在CKD發(fā)病初期時(shí)，F(xiàn)GF23可作為敏感性指標(biāo)預(yù)測(cè)疾病。

3 Klotho-FGF23軸是礦物質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器

3.1 Klotho-FGF23軸與磷代謝

機(jī)體中存在大量的元素，而磷是機(jī)體含量最高的元素之一，其以無(wú)機(jī)化形式在攝入、排泄及沉淀的路徑分別到達(dá)腸道、腎臟、骨骼中。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺激素、1，25（OH）2D3及FGF23在磷代謝中具有重要作用[20]。血磷呈現(xiàn)高表達(dá)是預(yù)測(cè)心血管相關(guān)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Klotho-FGF23軸是初期評(píng)估血磷的關(guān)鍵指標(biāo)。經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，Klotho蛋白介導(dǎo)血磷代謝時(shí)發(fā)揮關(guān)鍵作用，并且可以通過(guò)介導(dǎo)相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NaPi2a等影響血磷水平下降;而在機(jī)體中的高表達(dá)及缺少則會(huì)限制FGF23對(duì)血磷的作用[21]。綜上，Klotho-FGF23軸與磷代謝平衡變化密切相關(guān)，但具體的作用機(jī)制需深入研究。

3.2 Klotho-FGF23軸與維生素D代謝

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，Klotho-FGF23軸與維生素D間存在互通且互相影響的作用，機(jī)體中的FGF23表達(dá)與1，25（OH）2D3水平變化密切相關(guān)。FGF23可與大量基因作用參與調(diào)節(jié)維生素D代謝，如發(fā)現(xiàn)FGF23與FGFRs-Klotho結(jié)合可影響編碼1-羥化酶Cyp27b1基因表達(dá)，降低維生素D的合成作用，并增強(qiáng)24-羥化酶的Cyp24al基因表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體中活性維生素D大量分解，從而刺激成骨細(xì)胞中內(nèi)源性FGF23mRNA表達(dá)[22]。綜上，Klotho-FGF23軸與維生素D代謝互相作用，互相影響。

3.3 Klotho-FGF23軸與甲狀旁腺激素

甲狀旁腺激素在維持機(jī)體血鈣、磷水平，調(diào)節(jié)血液中鈣質(zhì)穩(wěn)定性等方面起關(guān)鍵作用。臨床已證實(shí)，甲狀旁腺激素與FGF23間相互調(diào)控而通過(guò)Klotho及FGF受體結(jié)合產(chǎn)生功能復(fù)合體，并且通過(guò)多條信號(hào)通路發(fā)揮傳導(dǎo)作用[23]。綜上，Klotho-FGF23軸與甲狀旁腺激素在除上述機(jī)理作用外，同樣與機(jī)體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)等相關(guān)。

4 Klotho-FGF23軸與慢性腎臟病后期并發(fā)癥的關(guān)系

4.1 Klotho-FGF23軸與慢性腎臟病骨代謝異常

Klotho-FGF23軸表達(dá)與CKD繼發(fā)骨質(zhì)疏松密切相關(guān)?，F(xiàn)有大量研究發(fā)現(xiàn)，骨代謝水平與FGF23表達(dá)高低息息相關(guān)。臨床經(jīng)過(guò)動(dòng)物模型，檢測(cè)小鼠靜脈血發(fā)現(xiàn)其血清維生素D呈現(xiàn)低表達(dá)，而FGF23過(guò)表達(dá)，且伴佝僂病、骨軟化等并發(fā)癥，說(shuō)明FGF23異常表達(dá)后嚴(yán)重影響骨代謝[24]。在骨代謝中Klotho聯(lián)合FGF23蛋白共同對(duì)骨形成、代謝及重建發(fā)揮的作用是介導(dǎo)血磷、1，25（OH）2D3及甲狀旁腺激素等間接調(diào)控發(fā)生的。綜上，Klotho-FGF23軸參與了CKD骨代謝疾病的發(fā)生，其主要受血磷、維生素D及甲狀旁腺激素調(diào)控，臨床中應(yīng)對(duì)相關(guān)機(jī)制深入探索，旨在為臨床防治提供參考。

4.2 Klotho-FGF23軸與慢性腎臟病血管鈣化

CKD患者血管鈣化表現(xiàn)為內(nèi)膜鈣化與中層鈣化兩種，臨床中CKD患者的兩種鈣化會(huì)同時(shí)存在，并且還會(huì)出現(xiàn)在相同血管中，但目前關(guān)于Klotho-FGF23軸與血管鈣化的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，可能是由于機(jī)體甲狀旁腺激素及鈣離子過(guò)量等共同作用產(chǎn)生，其具體機(jī)制及表達(dá)水平仍未有準(zhǔn)確定論[25]。研究發(fā)現(xiàn)CKD3～5期患者其血漿FGF23與冠脈鈣化積分密切相關(guān);而另一項(xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn)CKD透析患者中FGF23呈現(xiàn)高表達(dá)，與冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈及外周血管密切相關(guān)[26]。但目前關(guān)于Klotho-FGF23軸與血管鈣化的研究仍處于初期階段。

4.3 Klotho-FGF23軸與慢性腎臟病心血管疾病

最新研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者易受到心血管疾病相關(guān)因素的影響，如高血壓、高血脂及肥胖、心肌酶譜異常等[27]。在CKD患者腎小球?yàn)V過(guò)<60 mL/min時(shí)，排除相關(guān)的混雜因素后，F(xiàn)GF23呈現(xiàn)高表達(dá)的患者病死率升高[28]。Klotho蛋白在FGF23及鈣磷代謝中是關(guān)鍵輔助因子，所以推測(cè)FGF23及鈣磷代謝對(duì)心肌生長(zhǎng)及功能具有一定的影響，并且已報(bào)道Klotho對(duì)血管鈣化具有保護(hù)作用，Klotho阻滯TRPC6通道后，介導(dǎo)心臟中異常的鈣離子信號(hào)可以減少心肌肥大事件發(fā)生[29～30]。雖然Klotho-FGF23軸在某種程度上對(duì)CKD心血管疾病具有一定的調(diào)控作用，但目前對(duì)于相關(guān)機(jī)制仍未有確切報(bào)道。

5 Klotho-FGF23軸在臨床中的應(yīng)用展望

Klotho-FGF23軸信號(hào)通路與CKD鈣磷、甲狀旁腺激素平衡密切相關(guān)，與CKD后期并發(fā)癥有緊密聯(lián)系，促使Klotho-FGF23軸有可能成為CKD疾病防治的靶點(diǎn)。目前，臨床中除了抗FGF23抗體外，已有能干擾Klotho-FGF23軸的小分子抑制劑介導(dǎo)FGF23作用，F(xiàn)GF23功能過(guò)剩與缺失均會(huì)誘發(fā)高磷血癥。結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)資料已證實(shí)激活FGF23需要依賴Klotho途徑，所以為臨床防治CKD及有關(guān)疾病提供新的方向。既往臨床研究重點(diǎn)是FGF23對(duì)CKD及并發(fā)癥的調(diào)控，以研發(fā)針對(duì)FGF23的治療為主要方向，但目前發(fā)現(xiàn)還可以介導(dǎo)Klotho表達(dá)及改變FGF23相關(guān)受體，調(diào)節(jié)Klotho-FGF23通路的生理平衡。與FGF23對(duì)比，開(kāi)發(fā)以Klotho-FGF23軸為靶點(diǎn)的治療方案目前仍在基礎(chǔ)研究中，如構(gòu)建Klotho過(guò)達(dá)標(biāo)轉(zhuǎn)基因小鼠，驗(yàn)證了介導(dǎo)該因子可促進(jìn)腎臟線粒體細(xì)胞功能恢復(fù)，減少腎臟細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。雖目前發(fā)現(xiàn)Klotho-FGF23軸對(duì)治療CKD及相關(guān)并發(fā)癥具有重大潛力，但關(guān)于該通路及其機(jī)制方面仍處于起步研究階段，Klotho-FGF23軸對(duì)下游通路及相關(guān)表型的影響仍在探索中，所以Klotho-FGF23軸作為CKD治療靶點(diǎn)的效果及安全性，還需要臨床大量研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 小結(jié)

CKD作為臨床中高發(fā)疾病，對(duì)患者的健康及生活質(zhì)量有嚴(yán)重影響。隨著Klotho-FGF23軸的發(fā)現(xiàn)及其對(duì)相關(guān)機(jī)制的研究，Klotho-FGF23軸與腎間質(zhì)纖維化、磷鈣代謝、甲狀旁腺激素及CKD相關(guān)并發(fā)癥都密切相關(guān)，從而證實(shí)了Klotho-FGF23軸有可能成為治療CKD的新靶點(diǎn)，為治療提供新思路。但由于目前關(guān)于以Klotho-FGF23軸切入治療CKD方案有待更多、更廣泛的實(shí)驗(yàn)及臨床研究，從本文的論述中可以更深入地掌握該通路對(duì)CKD發(fā)病的影響，對(duì)臨床展開(kāi)CKD診斷及防治具有促進(jìn)作用。

參 考 文 獻(xiàn)

[ 1] ??YAMADA S，GIACHELLI C M.Vascular calcification in CKD-MBD：Roles for phosphate，F(xiàn)GF23，and Klotho[J].Bone，2017，100：87-93.

[ 2] ??FELSENFELD A J，LEVINE B S，RODRIGUEZ M.Pathophysiology of calcium，phosphorus，and magnesium dysregulation in chronic kidney disease[J].Semin Dial，2015，28（6）：564-577.

[ 3] ??LU X，HU M C.Klotho/FGF23 axis in chronic kidney disease and cardiovascular disease[J].Kidney Dis：Basel，2017，3（1）：15-23.

[ 4] ???ZOU D，WU W，HE Y，et al.The role of Klotho in chronic kidney disease[J].BMC Nephrol，2018，19（1）：285.

[ 5] ??BERGMARK B A，UDELL J A，MORROW D A，et al.Klotho，fibroblast growth factor-23，and the renin-angiotensin system - an analysis from the PEACE trial[J].Eur J Heart Fail，2019，21（4）：462-470.

[ 6] ??DARYADEL A，BETTONI C，HAIDER T，et al.Erythropoietin stimulates fibroblast growth factor 23 （FGF23） in mice and men[J].Pflugers Arch，2018，470（10）：1569-1582.

[ 7] ??HU S J，WANG D，ZHANG R，et al.Effect of Ronghuang Granule on serum FGF23，F(xiàn)GFRs and Klotho in non-dialysis patients with CKD-MBD and kidney deficiency and damp-heat syndrome[J].J South Med Univ，2018，38（12）：1427-1432.

[ 8] ??D'ARRIGO G，PIZZINI P，CUTRUPI S，et al.FGF23 and the PTH response to paricalcitol in chronic kidney disease[J].Eur J Clin Invest，2020，50（2）：e13196.

[ 9] ??ADEMA A Y，VAN ITTERSUM F J，HOENDEROP J G，et al.Reduction of oxidative stress in chronic kidney disease does not increase circulating α-Klotho concentrations[J].PLoS One，2016，11（1）：e0144121.

[10] ??LIN H H，LIOU H H，WU M S，et al.Long-term sevelamer treatment lowers serum fibroblast growth factor 23 accompanied with increasing serum Klotho levels in chronic haemodialysis patients[J].Nephrology （Carlton），2014，19（11）：672-678.

[11] ??KURO-O M.The FGF23 and Klotho system beyond mineral metabolism[J].Clin Exp Nephrol，2017，21（Suppl 1）：64-69.

[12] ??ANDRUKHOVA O，BAYER J，SCH？倝 LER C，et al.Klotho lacks an FGF23-independent role in mineral homeostasis[J].J Bone Miner Res，2017，32（10）：2049-2061.

[13] ??MUOZ-CASTAEDA J R，RODELO-HAAD C，PENDON-RUIZ DE MIER M V，et al.Klotho/FGF23 and wnt signaling as important players in the comorbidities associated with chronic kidney disease[J].Toxins （Basel），2020，12（3）：E185.

[14] ??IMEL E A，BIGGIN A，SCHINDELER A，et al.FGF23，hypophosphatemia，and emerging treatments[J].JBMR Plus，2019，3（8）：e10190.

[15] ??GOHIL A，IMEL E A.FGF23 and associated disorders of phosphate wasting[J].Pediatr Endocrinol Rev，2019，17（1）：17-34.

[16] ??BERGWITZ C， JPPNER H. Regulation of phosphate homeostasis by PTH， vitamin D， and FGF23[J]. Annu Rev Med，2010，61：91-104.

[17] ??HAFFNER D，LEIFHEIT-NESTLER M. Extrarenal effects of FGF23[J]. Pediatr Nephrol，2017，32（5）：753-765.

[18] ??KINOSHITA Y，F(xiàn)UKUMOTO S.X-linked hypophosphatemia and FGF23-related hypophosphatemic diseases：prospect for new treatment[J].Endocr Rev，2018，39（3）：274-291.

[19] ??INOUE D.Rickets/osteomalacia.action of FGF23[J].Clin Calcium，2018，28（10）：1335-1342.

[20] ??KAWAI M.The FGF23/Klotho axis in the regulation of mineral and metabolic homeostasis[J].Horm Mol Biol Clin Investig，2016，28（1）：55-67.

[21] ??KINOSHITA S，KAWAI M.The FGF23/KLOTHO regulatory network and its roles in human disorders[J].Vitam Horm，2016，101：151-174.

[22] ??DESBIENS L C，SIDIB ？ A，UNG R V，et al.FGF23-Klotho axis，bone fractures，and arterial stiffness in dialysis：a case-control study[J].Osteoporos Int，2018，29（10）：2345-2353.

[23] ??TRANAEUS LINDBLAD Y，OLAUSON H，VAVILIS G，et al.The FGF23-Klotho axis and cardiac tissue Doppler imaging in pediatric chronic kidney disease-a prospective cohort study[J].Pediatr Nephrol，2018，33（1）：147-157.

[24] ??SHIMADA T， KAKITANI M， YAMAZAKI Y， et al. Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism[J]. J Clin Invest， 2018，113（4）：561-568.

[25] ??KURO-O M.Molecular mechanisms underlying accelerated aging by defects in the FGF23-Klotho system[J].Int J Nephrol，2018，2018：9679841.

[26] ?KALAITZIDIS R G，DUNI A，SIAMOPOULOS K C.Klotho，the Holy Grail of the kidney：from salt sensitivity to chronic kidney disease[J].Int Urol Nephrol，2016，48（10）：1657-1666.

[27] ??BR L，GRO？倝????? MANN C，GEKLE M，et al.Calcineurin inhibitors regulate fibroblast growth factor 23 （FGF23） synthesis[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2017，390（11）：1117-1123.

[28] ??NEYRA J A，HU M C，MOE O W.Klotho in clinical nephrology：diagnostic and therapeutic implications[J].Clin J Am Soc Nephrol，2020，16（1）：162-176.

[29] ??GEMBILLO G，CERNARO V，SILIGATO R，et al.Protective role of vitamin D in renal tubulopathies[J].Metabolites，2020，10（3）：E115.

[30] ??RIOS R，PINEDA C，LOPEZ I，et al.Phosphorus restriction does not prevent the increase in fibroblast growth factor 23 elicited by high fat diet[J].PLoS One，2018，13（6）：e0198481.

（收稿日期：2021-01-18 修回日期：2021-02-28）

（編輯：潘明志）