倍他米松磷酸鈉致過敏性休克1例報告

王宏彥 任叢叢 王慶波 李紀(jì)堯 徐曉艷

[摘要]報告1例靜脈輸注注射用倍他米松磷酸鈉引起過敏性休克的病例。本研究通過對1例使用倍他米松磷酸鈉減輕手術(shù)部位水腫，致過敏性休克的住院患者病例進行分析，提示醫(yī)務(wù)人員糖皮質(zhì)激素在具有抗過敏、抗休克的同時也存在過敏性休克的不良反應(yīng)。通過文獻學(xué)習(xí)，對過敏反應(yīng)發(fā)生機制、過敏性休克發(fā)病機制、首選藥物及其搶救措施進行討論，警戒臨床合理使用糖皮質(zhì)激素類藥物，規(guī)范技術(shù)操作規(guī)章程序，密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，及時采取正確的搶救措施，避免造成嚴(yán)重后果。

[關(guān)鍵詞]倍他米松;過敏性休克;糖皮質(zhì)激素;腎上腺素;過敏;不良反應(yīng)

[中圖分類號]R979.5? [文獻標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）24-0229-05

A case report of anaphylactic shock caused by betamethasonesodium phosphate

WANGHongyan1 RENCongcong2 WANGQingbo3 LIJiyao1 XUXiaoyan

1. Department of Pharmacy， Brain Hospital of Liaocheng People's Hospital， Shandong， Liaocheng 252000， China;2. Clinical Pharmacy Section， Department of Pharmacy， Liaocheng People's Hospital， Shandong， Liaocheng 252000， China;3. Department of Neurosurgery， Liaocheng People's Hospital， Shandong， Liaocheng 252000， China

[Abstract] A case of anaphylactic shock caused by intravenous infusion of betamethasone sodium phosphate for injection was reported. A case of an inpatient who used betamethasone sodium phosphate to relieve edema at the surgical site and cause anaphylactic shock was analyzed in this paper. And it was suggested that glucocorticoid has effect of anti-allergy and anti-shock， and it also has adverse reactions of anaphylactic shock. Through literature study， the mechanism of allergic reaction， the pathogenesis of anaphylactic shock， the first choice of drugs and rescue measures were discussed， so as to alert the rational use of glucocorticoid drugs in clinic， standardize technical operation procedures， closely monitor adverse drug reactions， and take correct rescue measures in time to avoid serious consequences.

[Key words] Betamethasone; Anaphylactic shock; Glucocorticoid; Adrenaline; Allergy; Adverse reactions

糖皮質(zhì)激素屬于腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，應(yīng)用于臨床各科多種疾病的診斷和治療，具有廣泛的生理和藥理效應(yīng)，生理劑量的糖皮質(zhì)激素影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪及水和電解質(zhì)代謝，表現(xiàn)為促進糖原異生;減慢葡萄糖分解;減少機體組織對葡萄糖的利用;促進蛋白質(zhì)分解，造成負(fù)氮平衡;促使皮下脂肪分解和脂肪的重新分布，導(dǎo)致向心性肥胖;調(diào)節(jié)鉀、鈉和水的代謝，維持機體內(nèi)外環(huán)境平衡。藥理劑量的糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過敏、抗休克、免疫抑制、抗細(xì)菌內(nèi)毒素以及對消化系統(tǒng)、血液與造血系統(tǒng)、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用等[1]。然而該類藥品不良反應(yīng)非常多，特別是長期全身應(yīng)用過程中或停用后，會產(chǎn)生影響全身各個系統(tǒng)的廣泛甚至嚴(yán)重不良反應(yīng)[2]。

倍他米松（Betamethasone），化學(xué)名為9α-氟-11β，17α，21-三羥基-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，是一種具有中等抗炎、抗過敏、抗內(nèi)毒素及抑制免疫活性的外源性糖皮質(zhì)激素藥物。通常包括倍他米松磷酸鈉鹽及乙酸酯、丙酸酯、戊酸酯、磷酸酯等系列藥物，因其抗炎活性較強，持續(xù)時間長，療效顯著，所以臨床應(yīng)用范圍不斷擴大[3]。但患者的個體代謝差異、藥物自身的藥動學(xué)、藥物維持時間以及給藥的劑量、途徑、時機等均會影響糖皮質(zhì)激素的治療效果及副作用的發(fā)生，臨床應(yīng)用時要非常謹(jǐn)慎。

1病例資料

1.1一般資料

患者，男，40歲，身高174 cm，體重75 kg，因“腰部及雙下肢疼痛3月余，加重2 d”入院，患者3個月前無明顯誘因出現(xiàn)腰部及雙下肢疼痛，下肢疼痛主要出現(xiàn)在大腿前、外、后側(cè)，未過膝蓋，以左下肢疼痛為著，勞累后加重，休息后減輕，曾多次于外地行針灸、推拿、中藥等治療，未見明顯改善，2 d 前無明顯誘因腰部及雙下肢疼痛加重，影響走路，于2021年1月18日以“腰椎間盤突出癥”收入我院疼痛科，患者既往腰椎間盤突出癥病史7年，否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病、慢性阻塞性肺疾病等慢性病史，否認(rèn)藥物及食物過敏史，否認(rèn)吸煙、飲酒等不良嗜好。

入院體格檢查：體溫36.2℃，呼吸22次/min，心率88次/min，血壓122/89 mmHg。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。全身皮膚黏膜無黃染及出血點，腹平軟，無壓痛及反跳痛。

?？茩z查：腰椎屈伸活動受限，L3 ～ S1棘間及椎旁壓痛，叩擊痛，雙側(cè)臀上皮神經(jīng)投影處壓痛（+）。雙側(cè)梨狀肌下孔壓痛（+），股神經(jīng)牽拉試驗（+），仰臥挺腹試驗（+）等腰椎間盤突出癥體征。疼痛 NRS 評分為6分。

輔助檢查：腰椎正側(cè)位：腰椎骨骨關(guān)節(jié)病、腰4/5椎間盤病變。

1.2治療經(jīng)過

入院后，完善相關(guān)檢查，排除患者手術(shù)禁忌后，于1月19日晚間行“經(jīng)皮椎間孔鏡下腰椎間盤突出髓核摘除術(shù)”，術(shù)后給予雙氯芬酸鈉50 mg po bid 止痛，七葉皂苷鈉10 mg ivgttqd改善循環(huán)，甲鈷胺0.5 g po tid營養(yǎng)神經(jīng)，注射用倍他米松磷酸鈉10 mg ivgtt bid 聯(lián)合甘露醇250 ml ivgtt bid 減輕手術(shù)部位水腫。

1.3不良反應(yīng)發(fā)生過程及處理措施

1月20日14：22患者靜脈輸注注射用倍他米松磷酸鈉5～ 6 min 時出現(xiàn)憋喘、胸悶、渾身發(fā)熱、腹脹伴輕微嘔吐。立即停止輸液。查體：心率55次/min，血壓89/33 mmHg，血氧飽和度95%。立即予以面罩吸氧，持續(xù)心電監(jiān)護監(jiān)測生命體征，0.9%氯化鈉注射液500 ml 靜脈滴注，地塞米松注射液5 mg 靜脈推注;多巴胺注射液靜脈滴注，14：30心率106次/min，血壓105/34 mmHg，血氧飽和度91%?；颊咧苌砥つw泛發(fā)紅色斑丘疹。急查心電圖及 D2聚體，心電圖示：竇性心動過速，D2聚體 1.2 mg/L（術(shù)前0.5mg/L）。14：40再次予以地塞米松注射液5 mg 靜脈推注。20 min 后（15：00）血壓143/88 mmHg，心率100次/min，血氧飽和度 98%，周身皮疹消退，腹脹、嘔吐緩解，無胸悶、憋喘。繼續(xù)予以持續(xù)吸氧，心電監(jiān)護監(jiān)測生命體征。次日予以注射用甲潑尼龍40 mg qd代替倍他米松，患者未再出現(xiàn)過敏反應(yīng)。考慮為倍他米松磷酸鈉引起的過敏性休克。

2討論

2.1注射用倍他米松磷酸鈉引起的新的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)

本例患者既往體健，無藥物過敏史和過敏性疾病史，本次住院在輸注第3劑倍他米松磷酸鈉過程中出現(xiàn)胸悶、憋喘、心率減慢、血壓下降、周身皮疹等過敏性休克的表現(xiàn)，最先懷疑的藥物應(yīng)是倍他米松磷酸鈉，但靜脈用糖皮質(zhì)激素作為抗過敏性休克的輔助用藥，藥品說明書未注明其可能引起過敏性休克，臨床也罕見其引發(fā)過敏性休克。而且該患者在1月19日晚和1月20日上午輸注了兩劑注射用七葉皂苷，過敏性休克是七葉皂苷已知的不良反應(yīng)，因此也不能排除該病例是由七葉皂苷引起的。

經(jīng)查閱中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和泉方外文數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)周力儉等[4-6]報道過復(fù)方倍他米松肌內(nèi)注射和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射引起過敏性休克的案例，但關(guān)于靜脈輸注倍他米松磷酸鈉引起過敏性休克的案例尚未有文獻報道，而地塞米松和甲潑尼龍琥珀酸鈉等糖皮質(zhì)激素類藥物經(jīng)靜脈給藥后引起過敏性休克的情況頻有發(fā)生[7-8]，提示靜脈用倍他米松也有引發(fā)過敏性休克的可能，再結(jié)合本例過敏性休克出現(xiàn)的時機，臨床藥師認(rèn)為注射用倍他米松磷酸鈉的可能性更大。

在發(fā)生過敏性休克前后患者分別輸注了甘露醇和七葉皂苷，過敏性休克次日亦輸注了七葉皂苷，輸注過程中均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)。據(jù)此更加證明了該患者的過敏反應(yīng)是由注射用倍他米松磷酸鈉引起。

新的藥品不良反應(yīng)，是指藥品說明書中未提及的藥品不良反應(yīng)?；蛘f明書中已提及，但發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度等明顯增加的藥品不良反應(yīng)[9]。

嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：①導(dǎo)致死亡;②危及生命（指發(fā)生藥品不良反應(yīng)的當(dāng)時，患者存在死亡風(fēng)險，并不是指藥品不良反應(yīng)進一步惡化才可能出現(xiàn)死亡）;③導(dǎo)致住院或住院時間延長;④導(dǎo)致永久或顯著的殘疾或功能喪失;⑤導(dǎo)致先天性異?；虺錾毕?⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，若不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的[9]。

注射用倍他米松磷酸鈉（天武，國藥集團容生制藥有限公司，規(guī)格：按 C22H29FO5計2 mg，生產(chǎn)批號：20052408），說明書中并未載明該藥可能引起過敏性休克的不良反應(yīng)，并且此患者在靜脈輸注倍他米松磷酸鈉5～6 min 后出現(xiàn)過敏性休克，屬于藥物引起的危及生命的不良反應(yīng)，因此判定該例屬于注射用倍他米松磷酸鈉引起的新的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。

2.2注射用倍他米松磷酸鈉引起過敏性休克的原因2.2.1原輔料注射用倍他米松磷酸鈉主要成分為倍他米松磷酸鈉，輔料為甘露醇。輔料甘露醇應(yīng)與過敏性休克不相關(guān)，因患者在術(shù)后同時給予甘露醇減輕手術(shù)部位水腫，在發(fā)生過敏性休克后仍繼續(xù)使用甘露醇，患者也未再次出現(xiàn)過敏等其他不適癥狀?？紤]該不良反應(yīng)由倍他米松磷酸鈉所致。

2.2.2過敏性休克發(fā)生機制

2.2.2.1過敏反應(yīng)發(fā)生機制全球過敏性疾病的患病率約為10%～40%，其中有4億過敏性鼻炎患者、3億支氣管哮喘患者、1.5億藥物過敏患者以及大量蕁麻疹、濕疹、結(jié)膜炎、血管神經(jīng)性水腫、昆蟲過敏、過敏性休克患者[10]。

過敏反應(yīng)是一種Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，其發(fā)生機制主要有兩種，一種是以IgE抗體為主參與的IgE依賴性過敏反應(yīng)，另一種是 IgG 抗體參與的非IgE依賴性過敏反應(yīng)。IgE依賴性過敏反應(yīng)發(fā)生分為2個階段，致敏階段：抗原初次進入機體，刺激機體產(chǎn)生免疫球蛋白 E（Immunoglobulin E，IgE）抗體，同體內(nèi)肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面IgE高親和力 Fc 受體（FcεRI）結(jié)合;激發(fā)階段：當(dāng)致敏階段相同的抗原再次刺激機體時，抗原與IgE抗體的 Fab 段結(jié)合，兩個或兩個以上IgE抗體交聯(lián)，進而 FcεRI 發(fā)生微集聚，啟動肥大細(xì)胞活化，并激活嗜堿性粒細(xì)胞，釋放已儲存與新合成的生物活性物質(zhì)，而這些生物活性物質(zhì)則可收縮平滑肌、擴張毛細(xì)血管，還可能引起腺體分泌物增加、通透性增強等系列效應(yīng)。IgG 抗體引起的過敏反應(yīng)是指在抗原進入機體后，刺激機體產(chǎn)生 IgG 抗體， IgG 抗體與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表 IgG 高親和力 Fc 受體（FcγR）形成交聯(lián)，隨即啟動以上細(xì)胞活化，釋放血小板活化因子（PAF）、半胱氨酰白三烯（CysLTs），進而引發(fā)全身過敏反應(yīng)[10]。

2.2.2.2過敏性休克的發(fā)病機制過敏性休克是由特異性的過敏原作用于致敏機體后誘發(fā)的全身性多系統(tǒng)過敏反應(yīng)，它具有急性、發(fā)病不可預(yù)知性、致死率極高等特點，如不及時診治，會因心肺呼吸循環(huán)功能衰竭而迅速死亡[11]。近十五年來過敏性休克發(fā)生率上升了7倍，為4/10萬～5/10萬;雖然致命性的過敏性休克僅為3/百萬左右，但此期間治療過敏性休克的藥物處方量上升了12倍;其中，藥物是誘發(fā)過敏性休克的重要因素之一。隨著臨床治療過程中用藥品種和用藥數(shù)量的增加，藥物誘發(fā)過敏反應(yīng)的概率逐步升高[12]。世界變態(tài)反應(yīng)組織（World Allergy Organization， WAO）也呼吁應(yīng)高度重視過敏性休克。

過敏性休克是一種嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其發(fā)病機理為已致敏的機體再次接觸過敏物質(zhì)后，激活肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等釋放組胺、緩激肽等炎性因子，促使全身細(xì)小血管擴張，進而增加其血管通透性，最終引起周圍循環(huán)灌注不足為主的全身性速發(fā)變態(tài)反應(yīng)。通常伴有喉頭水腫、氣管痙攣、肺水腫等征象[13]。2.2.2.3倍他米松引起的過敏性休克倍他米松引起的過敏性休克可能是與IgE所介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)相關(guān)，引起組織損傷或生理功能紊亂，此反應(yīng)屬于異?；虿±硇缘拿庖叻磻?yīng)（I 型變態(tài)反應(yīng)）。該患者在術(shù)后首次靜脈輸注倍他米松，機體初次接觸變應(yīng)原時可產(chǎn)生IgE抗體，IgE抗體吸附于肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE-Fc 受體上。當(dāng)患者次日再次接觸倍他米松，相同的變應(yīng)原再次侵入機體后，變應(yīng)原與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE抗體相結(jié)合，促使致敏的肥大細(xì)胞等脫顆粒，釋放白三烯、組胺、5-羥色胺等生物活性物質(zhì)，作用于機體的靶細(xì)胞，引起平滑肌收縮、毛細(xì)血管擴張、血管通透性增加等病理變化，致使臨床用藥時迅速出現(xiàn)過敏性休克的表現(xiàn)[7]。

2.3全身用糖皮質(zhì)激素引起的超敏反應(yīng)

全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物所引起的超敏反應(yīng)十分罕見，發(fā)生率為0.1%～0.3%[14]。一項前瞻性研究納入了202例風(fēng)濕性疾病患兒，在10000次糖皮質(zhì)激素給藥中，潛在過敏性反應(yīng)發(fā)生率約0.1%[15]。包括蕁麻疹、瘙癢和全身性過敏樣反應(yīng)癥狀。瑞士國家藥物監(jiān)測中心長達18年的藥物不良反應(yīng)自愿報告顯示，約500萬居民經(jīng)胃腸外應(yīng)用糖皮質(zhì)激素藥物后，有14例出現(xiàn)疑似超敏反應(yīng)[16]。

2.4藥源性過敏性休克搶救措施

藥源性過敏性休克起病急，大多涉及消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和皮膚及附件等全身性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為血壓急劇下降到80/50 mmHg 以下，患者出現(xiàn)意識障礙（朦朧、昏迷），死亡率相對較高;但在休克發(fā)生之前或發(fā)生時，常有一些過敏癥狀，如皮疹、皮膚瘙癢、胸悶、氣憋、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。臨床用藥中應(yīng)掌握患者過敏史，注意觀察，強化藥物警戒意識，建立應(yīng)急搶救機制[12]。

對于嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者，腎上腺素是救治的首選藥物[17]。腎上腺素是腎上腺髓質(zhì)的主要激素，為腎上腺素能α受體和β受體的興奮劑[18]。腎上腺素作用于外周動脈血管α受體，引起血管收縮而使血壓升高;作用于心肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)和竇房結(jié)的β1受體，提高心肌興奮性，增強心肌收縮力，從而發(fā)揮正性肌力作用;激動支氣管平滑肌的β2受體，增強支氣管舒張，緩解痙攣，并能提高致敏細(xì)胞（肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞）內(nèi)的 cAMP 水平，減少活性物質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng);作用于支氣管平滑肌的α受體，可收縮支氣管黏膜血管，使毛細(xì)血管的通透性降低，有益于消除支氣管黏膜水腫[13，18]?；颊咴诒淮_診為嚴(yán)重過敏反應(yīng)后應(yīng)盡早使用腎上腺素，首選肌內(nèi)注射腎上腺素。肌內(nèi)注射腎上腺素單次劑量：腎上腺素按0.01 mg/kg 給予，14歲及以上患者單次最大劑量不超過0.5 mg，14歲以下患者單次最大劑量不超過0.3 mg。肌內(nèi)注射腎上腺素濃度：1 mg/ml（1∶1000），等同于1 ml ∶1 mg 制劑規(guī)格的鹽酸腎上腺素注射液濃度;5～15 min 后，如效果不理想，可重復(fù)給藥。肌內(nèi)注射腎上腺素最適宜的注射部位為大腿中部外側(cè)。對于已發(fā)生或即將發(fā)生心跳和/或呼吸驟停的Ⅳ級反應(yīng)患者，應(yīng)靜脈注射腎上腺素。在緊急救治嚴(yán)重過敏反應(yīng)時不推薦皮下注射腎上腺素。在危及生命的嚴(yán)重過敏反應(yīng)的緊急救治中，腎上腺素的使用沒有絕對的禁忌證;但對于有心血管疾病史的患者和老年患者應(yīng)權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎使用。H1受體拮抗劑、短效β2受體激動劑、糖皮質(zhì)激素可作為救治嚴(yán)重過敏反應(yīng)時的二線用藥[17]。當(dāng)患者發(fā)生過敏性休克時，立即停用可疑的致敏藥物，就地實施系列救治：使患者仰臥，吸氧、建立靜脈通道，注射腎上腺素，可合用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物[19]，必要時進行胸外心臟按壓、人工或機械呼吸、氣管插管、氣管切開等急搶救措施;病情好轉(zhuǎn)后仍需繼續(xù)觀察，以防發(fā)生再次休克[12]。

作為醫(yī)務(wù)人員，對過敏性休克的搶救應(yīng)具有足夠的認(rèn)識和重視，首先要積極詢問患者藥物過敏史，再酌情選擇合理藥物治療方案，與此同時應(yīng)提高患者對藥物過敏尤其是過敏性休克的認(rèn)知度，并嚴(yán)格規(guī)范技術(shù)操作以最大程度降低過敏性休克的發(fā)生率[20]。

本研究提示，靜脈用糖皮質(zhì)激素有引起過敏性休克的可能，因其臨床發(fā)生率低，容易被醫(yī)護人員和患者忽視，但過敏性休克的危害極其嚴(yán)重，甚至危及生命，臨床醫(yī)師需仔細(xì)詢問患者的藥物過敏史，嚴(yán)格藥物應(yīng)用指征，制訂合理的藥物治療方案，并高度重視過敏性休克的搶救，與此同時應(yīng)對患者做好宣教，提高患者對藥物過敏、過敏性休克的認(rèn)知度;護理人員應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范技術(shù)操作;臨床藥師在臨床實踐中應(yīng)該時刻保持職業(yè)敏感性，加強用藥監(jiān)護，保障患者用藥合理、安全、有效。

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（收稿日期：2021-08-04）