胸腺肽聯(lián)合依替米星治療肺結(jié)核的有效性分析

張雪

[關(guān)鍵詞] 胸腺肽;依替米星;肺結(jié)核;不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R521? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）15-0077-04

Effectiveness analysis of thymosin combined with etimicin in the treatment of tuberculosis

ZHANG Xue

Tuberculosis Ward Ⅲ， Shenyang Tenth People′s Hospital， Shenyang? ?110000， China

[Abstract] Objective To observe the effectiveness of thymosin combined with etimicin in the treatment of tuberculosis. Methods A total of 104 tuberculosis patients diagnosed and treated from May 2018 to May 2019 were selected and they were divided into the control group and the study group using a random number table method， with 52 cases in each group. The control group was treated with conventional treatment， and the study group was treated with thymosin and etimicin. The therapeutic efficacy and the rate of adverse reactions of two groups were compared. Changes and differences of related inflammatory factor indexes， such as interleukin-2 （IL-2）， interleukin-10 （IL-10）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interferon-γ （IFN-γ） between the two groups were compared before and after treatment. Results The negative conversion ratio of sputum bacteria in the study group at different time points after treatment was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After the treatment， the levels of IL-2， IL-10 and TNF-α in the study group were lower than those of the control group（P<0.05）， and the IFN-γ level of the study group after treatment was higher than those of the control group（P<0.05）. Conclusion The combination of thymosin and etimicin on the basis of conventional treatment can significantly increase the negative conversion ratio of sputum bacteria， improve the effectiveness of treatment， and reduce the rate of adverse reactions of tuberculosis patients. It is worthy of clinical application.

[Key words] Thymosin; Etimicin; Tuberculosis;Adverse reaction

臨床中常見的一種傳染病類型就是肺結(jié)核，研究指出，在每年臨床中有大約800萬的新增結(jié)核病病例;而因?yàn)榉谓Y(jié)核而發(fā)生死亡的病例數(shù)則約300萬左右[1]。導(dǎo)致肺結(jié)核發(fā)病的主要原因?yàn)闄C(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌，引發(fā)肺部感染;肺結(jié)核會(huì)導(dǎo)致患者的免疫應(yīng)答發(fā)生紊亂，免疫功能出現(xiàn)降低等現(xiàn)象，對(duì)肺結(jié)核患者的生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響[2]。臨床中對(duì)肺結(jié)核進(jìn)行治療的主要方式就是使用抗結(jié)核藥物，但是隨著臨床中逐漸嚴(yán)重的不規(guī)范聯(lián)合用藥及藥物濫用情況，使得目前結(jié)核病的耐藥程度不斷升高，增加臨床醫(yī)生治療肺結(jié)核的難度，降低患者的治療效果[3]。因此，對(duì)肺結(jié)核患者尋求有效的臨床治療方案，對(duì)提高患者的臨床治療效果，改善患者的預(yù)后均具有十分重要的積極意義。依替米星屬于臨床中的一種高效、廣譜的氨基糖苷類抗生素藥物[4]。胸腺肽是提取自動(dòng)物胸腺當(dāng)中的一種多肽類物質(zhì)，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性功能，同時(shí)還可以對(duì)單核巨噬細(xì)胞進(jìn)行激活，發(fā)揮其吞噬功能，從而增加抗結(jié)核藥物的使用效果[5]。本次研究選取2018年5月至2019年5月確診并治療的104例肺結(jié)核患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用胸腺肽+依替米星，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2018年5月至2019年5月確診并治療的104例肺結(jié)核患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組各52例。所有患者均符合臨床中對(duì)肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];均為耐藥性肺結(jié)核患者;年齡22～65歲。排除合并精神異常者;合并其他免疫功能疾病者。試驗(yàn)組52例，平均年齡（44.1±2.1）歲，男：女28∶24，平均病程（6.5±1.3）個(gè)月;對(duì)照組52例，平均年齡（44.3±2.2）歲，男女比例為29∶23，平均病程（6.6±1.4）個(gè)月。兩組患者性別、年齡、平均病程等基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組應(yīng)用常規(guī)治療。前3個(gè)月治療藥物及用量用法：力克肺疾片（Geistlich Pharma AG;批準(zhǔn)文號(hào)：H20110234）：0.3 g/次～0.5 g/次，2次/d;利福噴?。ㄋ拇ㄊ￠L(zhǎng)征藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10800008）：450～600 mg/次，2次/周;可樂必妥[第一三共制藥（北京）有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H20040091]：0.2 g/次，2次/d;吡嗪酰胺（廣東香雪藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H4402 2469）：0.5～0.75 g/次，2次/d。后9個(gè)月治療藥物及用量用法：可樂必妥：0.2 g/次，2次/d;利福噴丁：450～600 mg/次，2次/周;力克肺疾片：0.3 g/次～0.5 g/次，2次/d。試驗(yàn)組聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽（吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044568）+依替米星（福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073085）。常規(guī)治療方法與對(duì)照組完全一致。前3個(gè)月：取依替米星0.1 g，跟生理鹽水100 mL相混合，給予患者靜脈滴注，2次/d。胸腺肽腸溶片：口服，20 mg/次，3次/d。后9個(gè)月：不再使用依替米星，維持使用胸腺肽腸溶片進(jìn)行治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 兩組的有效性? 以兩組治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月的痰菌轉(zhuǎn)陰率來評(píng)估兩組的有效性。 痰菌轉(zhuǎn)陰率越高提示臨床治療效果更好。痰菌轉(zhuǎn)陰評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[7]：患者接受治療后，每天進(jìn)行1次痰結(jié)核桿菌涂片檢測(cè)，假如患者連續(xù)持續(xù)3 d的痰結(jié)核桿菌涂片檢測(cè)結(jié)果均提示為陰性時(shí)，可以評(píng)估為痰菌轉(zhuǎn)陰。

1.3.2 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較? 主要包括腎功能損害、腹瀉腹脹、皮疹及肝損傷。

1.3.3 兩組治療前治療后的相關(guān)炎癥因子指標(biāo)? 白介素細(xì)胞-2（IL-2）、白介素細(xì)胞-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及干擾素-γ（IFN-γ）水平變化及差異情況。在兩組治療前、治療后抽取兩組的樣本血液約3 mL，使用酶聯(lián)免疫（ELISA）法對(duì)相關(guān)指標(biāo)水平進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒廠家：廈門侖昌碩生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 22.2統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用t檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組痰菌轉(zhuǎn)陰率比較

試驗(yàn)組治療后不同時(shí)間點(diǎn)下的痰菌轉(zhuǎn)陰率水平高于對(duì)照組（P<0.05），提示試驗(yàn)組有效性高于對(duì)照組。見表1。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生比率水平比較

試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生比率水平低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3兩組治療前治療后的相關(guān)炎癥因子指標(biāo)比較

試驗(yàn)組治療后相關(guān)炎癥因子指標(biāo)IL-2、IL-10及TNF-α水平比對(duì)照組低（P均<0.05），試驗(yàn)組治療后IFN-γ水平高于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

3討論

結(jié)核病是臨床中一種慢性傳染性疾病，導(dǎo)致肺結(jié)核發(fā)生的原因主要為感染結(jié)核分枝桿菌，對(duì)人們的身心健康產(chǎn)生了十分嚴(yán)重的不良影響[8]。近幾年以來，臨床中發(fā)生結(jié)核病的比率逐漸升高，研究指出，在全球范圍當(dāng)中約有1/3的人口均合并感染結(jié)核分枝桿菌。我國(guó)是全球范圍中結(jié)核病的一個(gè)高負(fù)擔(dān)國(guó)家。伴隨著臨床應(yīng)用的卡介苗及抗生素，曾經(jīng)一度對(duì)結(jié)核病進(jìn)行了有效的控制。但是近幾年以來，廣泛耐多藥結(jié)核病及耐多藥結(jié)核病在臨床中的出現(xiàn)及不斷蔓延，讓臨床中防治結(jié)核病面臨十分大的困難及挑戰(zhàn)。耐多藥結(jié)核病主要指的是因?yàn)闄C(jī)體當(dāng)中的結(jié)核分枝桿菌菌株對(duì)臨床抗結(jié)核藥物：利福平及異煙肼產(chǎn)生耐藥性而導(dǎo)致的結(jié)核病;而廣泛耐多藥結(jié)核病則指的是不僅對(duì)利福平及異煙肼產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)還對(duì)任何二線注射類藥物及喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥。研究指出，耐多藥結(jié)核患者中約50%左右分布在印度及中國(guó)，及在所有的耐多藥病例中，5.4%左右的屬于廣泛耐藥病例[9]。與非耐藥結(jié)核病相比，耐藥結(jié)核病的臨床治療時(shí)間更長(zhǎng)、花費(fèi)更高，且患者在臨床治療過程中十分易出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)及副作用，治愈率更低、致死率更高。對(duì)肺結(jié)核的治療及預(yù)防是目前醫(yī)學(xué)臨床當(dāng)中的一項(xiàng)關(guān)注重點(diǎn)及難點(diǎn)。因此，選取一種患者用藥依從性高、較少產(chǎn)生毒副作用且療效高、療程短的肺結(jié)核治療方案;通過目前臨床中現(xiàn)有藥物，為患者制定全新、有效的新臨床肺結(jié)核治療策略，是目前臨床醫(yī)師所關(guān)注的一個(gè)重要問題，且具有十分重要的臨床意義。

本研究顯示，試驗(yàn)組治療后不同時(shí)間點(diǎn)下的痰菌轉(zhuǎn)陰率水平高于對(duì)照組（P<0.05），提示試驗(yàn)組有效性高于對(duì)照組。依替米星是臨床中一種氨基糖苷類抗生素藥物，其主要特點(diǎn)為高效、抗菌譜廣。依替米星在進(jìn)入到菌體內(nèi)之后，能夠跟核糖體當(dāng)中的30S亞基發(fā)生互相結(jié)合，促使其發(fā)生結(jié)構(gòu)方面的改變，從而導(dǎo)致在進(jìn)行翻譯過程當(dāng)中的mRNA密碼出現(xiàn)錯(cuò)譯，合成不具有功能的蛋白質(zhì)，停止細(xì)菌的生長(zhǎng)。奈替米星與依替米星均是臨床中新一代的氨基糖苷類抗生素藥物，無論是針對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌還是巨噬細(xì)胞外的結(jié)核桿菌均具有十分好的抑菌及殺菌功能。與此同時(shí)，奈替米星跟依替米星不會(huì)與臨床中其他的氨基糖苷類藥物發(fā)生互相交叉的耐藥現(xiàn)象，針對(duì)耐丁胺卡那霉素及耐卡那霉素的相關(guān)耐藥菌依據(jù)具有十分強(qiáng)的抗菌功能，更適用臨床治療結(jié)核病。研究指出，抗結(jié)核藥物所發(fā)揮的延緩生長(zhǎng)效果跟抗生素后效應(yīng)一致[10]。而依替米星是一種對(duì)濃度有依賴性的抗生素類藥物，用藥頻率為每日一次，可以顯著增加患者的用藥依從型。研究指出，臨床中的氨基糖苷類藥物針對(duì)機(jī)體腎臟及耳部所產(chǎn)生的毒性均取決于游離-OH數(shù)目及-YH2數(shù)目，而在依替米星當(dāng)中所含有的游離-OH數(shù)目及-YH2數(shù)目是最少的，因此，其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒副作用就相對(duì)更低。本次研究提示，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生比率水平低于對(duì)照組（P<0.05），結(jié)果提示，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生比率顯著更低。

胸腺肽屬于免疫調(diào)節(jié)劑的一種，其主要由胸腺素p家族及胸腺素Q家族等組成[11]。胸腺肽能夠?qū)淋巴細(xì)胞功能表達(dá)、成熟及分化產(chǎn)生控制及調(diào)節(jié)作用，從而對(duì)機(jī)體Thl/Th2之間的平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)[12]。胸腺肽是激素樣功能的多肽類物質(zhì)之一，主要分泌來源為胸腺，主要提取自豬胸腺當(dāng)中，主要組成成分為多組分肽及胸腺素F，在胸腺肽中富含著很多分子量<6000的高活性組分[13]。胸腺肽還能夠?qū)π叵佼?dāng)中的前T細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，使其分化成為不同亞群的T淋巴細(xì)胞;同時(shí)還可以使得成熟T淋巴細(xì)胞對(duì)包括抗原在內(nèi)的相關(guān)刺激反應(yīng)增加，主要作用為對(duì)機(jī)體的免疫平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)[14]。近幾年來，使用胸腺肽對(duì)肺結(jié)核進(jìn)行治療，取得了較為理想的臨床療效[15]。

本研究顯示，試驗(yàn)組治療后相關(guān)炎癥因子指標(biāo)：IL-2、IL-10及TNF-α水平低于對(duì)照組（P均<0.05），試驗(yàn)組治療后IFN-γ水平比對(duì)照組高（P<0.05）。IFN-γ屬于Thl型調(diào)控因子之一，是機(jī)體對(duì)結(jié)核感染進(jìn)行控制的一個(gè)關(guān)鍵因子，其存在很多不同的生理功能，主要產(chǎn)生IFN-γ的為NK細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞。IFN-γ能夠誘導(dǎo)機(jī)體表達(dá)MHC-Ⅱ，增強(qiáng)表達(dá)抗原，對(duì)TH0細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)，使其分化成為Thl細(xì)胞，增加巨噬細(xì)胞的活性，在對(duì)結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行殺滅的過程中進(jìn)行參與。TNF-α主要分泌產(chǎn)生細(xì)胞為單核巨噬細(xì)胞，但是在其他相關(guān)腫瘤細(xì)胞當(dāng)中也能夠產(chǎn)生并分泌TNF-α。其主要作用機(jī)制為：①與IL-3及TNF-α發(fā)生互相協(xié)同，并通過相關(guān)免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等，使得炎癥反應(yīng)發(fā)生局限化，促進(jìn)形成結(jié)核肉芽腫。②對(duì)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，使其發(fā)生凋亡，進(jìn)而使得巨噬細(xì)胞中的結(jié)核桿菌被殺滅。③在結(jié)核慢性感染，使結(jié)核桿菌維持休眠狀態(tài)。IL-2在臨床中又稱之為細(xì)胞生長(zhǎng)因子，主要由被活化的CD4+T細(xì)胞所分泌并產(chǎn)生，屬于Thl細(xì)胞因子之一，存在很多生物學(xué)活性。IL-2會(huì)與其受體發(fā)生互相結(jié)合，促使活化T細(xì)胞發(fā)生增殖及分化，同時(shí)還能夠促使B細(xì)胞發(fā)生分化及增殖，分泌免疫球蛋白，在結(jié)核菌的免疫過程中發(fā)揮著十分重要的作用。IL-10屬于Th2型細(xì)胞因子之一，屬于抑炎因子之一。研究指出，IL-10能夠?qū)細(xì)胞表達(dá)趨化因子的方式產(chǎn)生抑制作用，從而對(duì)T細(xì)胞進(jìn)入到肺組織當(dāng)中產(chǎn)生影響。

綜上所述，給予肺結(jié)核患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用胸腺肽+依替米星，可顯著提高患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率，提高治療有效性，降低患者發(fā)生不良反應(yīng)的比率。

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（收稿日期：2021-01-19）