罕見病知識庫和模型庫的設(shè)計

雷行云，戴國琳，陳荃，胡紅濮

罕見病是指發(fā)病率低、病情一般較為嚴重且診斷治療較為復雜的疾病，據(jù)估計，我國罕見病患者人數(shù)近4 000萬［1］。雖然我國罕見病患者的總數(shù)較多，但因每種罕見病的患病人數(shù)少、臨床病例不足且患病人群分散，罕見病患者及其家屬、醫(yī)務人員和公眾等對罕見病防控和診療的知識儲備多不足。目前，罕見病知識受眾通過傳統(tǒng)路徑獲取的罕見病知識非常有限。罕見病知識的缺乏在導致醫(yī)生對罕見病的診斷能力不足的同時，也使罕見病易被誤診或漏診。當疾病的種類都難以判斷時，治療也就無從談起。另外，罕見病患者非常關(guān)注所患疾病的前沿診療方法和研究進展，并期望通過多種途徑獲取罕見病知識［2-3］。面對我國罕見病診療中仍存在認知不足這一問題，需借助信息分析處理技術(shù)將大量異構(gòu)的罕見病知識、權(quán)威診療經(jīng)驗、技術(shù)方法和電子病歷等進行結(jié)構(gòu)化處理，構(gòu)建罕見病知識庫，并在此基礎(chǔ)上建立罕見病疾病與癥狀之間的關(guān)聯(lián)模型、罕見病之間及罕見病與常見病之間的鑒別模型，以期提升醫(yī)務工作者、罕見病患者和公眾等的罕見病認知水平，并為進一步研發(fā)罕見病相關(guān)智能系統(tǒng)和平臺奠定基礎(chǔ)，為解決罕見病難題提供一定的技術(shù)手段和重要信息支撐。當前，疾病知識庫領(lǐng)域研究主要聚焦于臨床知識庫、傳染病知識庫和慢性病知識庫，對于罕見病知識庫的關(guān)注程度較低，并且現(xiàn)有的罕見病知識庫研究多集中于對知識庫的方法學和采取的關(guān)鍵信息技術(shù)進行探討［4］，關(guān)于罕見病模型庫構(gòu)建的報道較少。本研究在明確罕見病知識庫和模型庫構(gòu)建流程的基礎(chǔ)上，描述了9類知識庫和2類模型庫之間的關(guān)系及各知識庫和模型庫包含的具體內(nèi)容，并完成了知識庫和模型庫的設(shè)計，可為智慧化罕見病知識服務體系的建設(shè)奠定良好的基礎(chǔ)。

1 罕見病知識庫和模型庫構(gòu)建流程設(shè)計

本研究在文獻調(diào)研、專家咨詢的基礎(chǔ)上，廣泛收集包括罕見病臨床指南、典型案例和診療方案等在內(nèi)的多種類型知識源。通過對罕見病國內(nèi)外文獻、臨床診療方案和信息進行系統(tǒng)分析，并借鑒現(xiàn)有的疾病臨床數(shù)據(jù)和樣本資源庫，結(jié)合國內(nèi)外醫(yī)療機構(gòu)在實踐中形成的診療經(jīng)驗或臨床路徑，完成對罕見病知識庫和模型庫的設(shè)計。罕見病知識庫和模型庫的構(gòu)建流程為：通過廣泛收集罕見病領(lǐng)域的權(quán)威知識并對其進行分類和處理，形成不同類型的罕見病知識節(jié)點和記錄，并根據(jù)本體關(guān)系定義和映射建立罕見病知識概念描述，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建知識圖譜、知識網(wǎng)絡、知識地圖和知識規(guī)則，并總結(jié)典型案例，最終形成9類罕見病知識庫和2類模型庫，見圖1。

圖1 罕見病知識庫和模型庫構(gòu)建流程設(shè)計Figure 1 Process of the design of knowledge databases and model databases for rare diseases

1.1 知識采集 罕見病知識庫和模型庫構(gòu)建過程中的知識來源包括教科書、專家經(jīng)驗、臨床指南、典型案例、臨床診療方案、電子健康檔案、電子病歷、文獻資料和網(wǎng)絡資源等。教科書、臨床指南、臨床診療方案和文獻資料等作為罕見病診療過程中必須或普遍遵循的基本原則的主要來源，也是罕見病知識庫中知識的基本來源。專家經(jīng)驗作為罕見病知識庫中知識的另一重要來源，主要為從事罕見病相關(guān)研究的基礎(chǔ)醫(yī)學、臨床醫(yī)學和影像學等學科的專家，以及具有罕見病診療經(jīng)驗的高年資臨床醫(yī)師和內(nèi)外婦兒等?？频呐R床醫(yī)學專家的研究和診療經(jīng)驗。電子健康檔案和電子病歷主要提供已確診罕見病患者的就診記錄、主要癥狀、主要檢查項目及其結(jié)果、用藥及手術(shù)情況和康復情況等內(nèi)容。

對于第1類載體中的知識，由于其具有較高的權(quán)威性和規(guī)范性，一般無須嚴格的質(zhì)量審核即可進行知識加工；而對于后2類載體中的知識，則需要通過專家咨詢等方式對其行進一步篩選，以保證知識的權(quán)威性和科學性，避免出現(xiàn)知識謬誤或自相矛盾的情況。

1.2 知識體系構(gòu)建 罕見病知識來源多樣、載體類型眾多，這也使得罕見病知識信息量大、結(jié)構(gòu)復雜且更新速度快，將多源知識轉(zhuǎn)化為體系式的知識是知識庫構(gòu)建過程中非常重要的一個環(huán)節(jié)。鑒于知識獲取的非延續(xù)性和知識利用的非系統(tǒng)化，形成系統(tǒng)、完善的知識體系可有助于上述問題的解決。通過將罕見病知識抽象為單一實體（如疾病的名稱、別稱、主要臨床表現(xiàn)和藥品名稱等），并獲取各實體間的關(guān)系（如成骨不全癥又稱瓷娃娃病，肌萎縮側(cè)索硬化臨床表現(xiàn)為肌肉萎縮等），以構(gòu)建罕見病本體庫。在此基礎(chǔ)上，利用可視化技術(shù)，形成罕見病知識圖譜、知識網(wǎng)絡、知識地圖和知識圖解等，在建立罕見病相關(guān)知識規(guī)則的同時，構(gòu)建罕見病案例知識庫。在知識體系構(gòu)建過程中，以關(guān)聯(lián)模型為載體，將鑒別模型建立在關(guān)聯(lián)模型數(shù)據(jù)庫中，以解決相同癥狀和不同癥狀疾病在本體中的處理及儲存問題。對于一些現(xiàn)有的、存儲在知識庫中的罕見病醫(yī)療術(shù)語庫，利用關(guān)聯(lián)模型和鑒別診斷模型之間的聯(lián)系可使其為罕見病本體建模提供數(shù)據(jù)，以更好地建立罕見病知識體系。

1.3 知識庫和模型庫的形成 在從多種權(quán)威知識源中獲取罕見病知識并建立罕見病知識體系的基礎(chǔ)上，兼顧?？?綜合性醫(yī)療機構(gòu)對于罕見病診療的需求、基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)對于慢性罕見病患者的管理需求及罕見病患者的自我管理需求，構(gòu)建罕見病知識庫和模型庫。所形成的知識庫包括罕見病通用知識庫、預防知識庫、癥狀知識庫、特異癥狀知識庫、異常檢查指標知識庫、診斷知識庫、藥物循證知識庫、治療知識庫和隨訪知識庫。模型庫包括癥狀與疾病關(guān)聯(lián)模型庫和疾病鑒別模型庫。

1.4 知識庫和模型庫的關(guān)聯(lián)關(guān)系 通用知識庫是其他知識庫的基礎(chǔ)，其以疾病為分類維度，對疾病信息進行全面、系統(tǒng)地描述。癥狀知識庫以疾病癥狀為分類維度，描述癥狀的具體特征及可能與之相關(guān)的疾病。其他知識庫可協(xié)助醫(yī)務人員對罕見病進行預防和診斷，并助力罕見病患者的治療和隨訪，同時支持知識的直接查詢。癥狀和疾病關(guān)聯(lián)模型是整個知識和模型庫的核心，其在疾病通用知識庫和癥狀知識庫的基礎(chǔ)上結(jié)合專家咨詢和電子病歷擬合等方式構(gòu)建而成。

2 罕見病知識庫內(nèi)容

2.1 通用知識庫 通用知識庫內(nèi)容不僅包括疾病概述、危險因素、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、臨床分型、主要癥狀、診斷要點、鑒別診斷、預防、治療和康復等在內(nèi)的罕見病基礎(chǔ)信息，還包括國內(nèi)外公開發(fā)布的罕見病別稱、共病、基因、基因型、疾病表型、疾病-基因型關(guān)聯(lián)、疾病-表型關(guān)聯(lián)、流行病學特征及與其他關(guān)系數(shù)據(jù)庫間的映射信息等內(nèi)容［5-6］。同時，通用知識庫根據(jù)不同人群的知識需求設(shè)計為不同版本，主要版本包括患者及家屬版、基層醫(yī)生版、?？?綜合性醫(yī)院醫(yī)生版和研究人員版，見圖2。

圖2 罕見病通用知識庫設(shè)計Figure 2 Design of the universal knowledge database for rare diseases

2.2 預防知識庫 針對80%以上的罕見病是由遺傳缺陷引起、95%以上的疾病尚無有效治療手段這一特點，設(shè)計罕見病預防知識庫，內(nèi)容包括孕前綜合干預、孕期保健、產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷及出生缺陷干預等知識，并通過知識服務平臺進行宣傳。

2.3 癥狀知識庫 以罕見病臨床癥狀為分類維度，對罕見病的主要癥狀、癥狀特征、癥狀相關(guān)疾病和多個癥狀組合對應的疾病等進行提煉與總結(jié)，并設(shè)計相應的流程和關(guān)聯(lián)規(guī)則，以建立癥狀知識庫。

2.4 特異癥狀知識庫 對罕見病的特異癥狀進行詳細描述，采用多樣化的呈現(xiàn)方式，如文字、圖解、圖片和視頻等，協(xié)助用戶對罕見病進行識別和診斷，并設(shè)計相應的流程和關(guān)聯(lián)規(guī)則，以提升疾病診斷的及時性和準確性。

2.5 異常檢查指標知識庫 明確診斷和治療各種罕見病時需要開展的檢查項目和參考的指標及其參考范圍。在對異常檢查結(jié)果的臨床意義進行解釋的同時，對異常檢查結(jié)果可能關(guān)聯(lián)的疾病進行分析，并對各檢查指標設(shè)立異常預警值，以形成異常檢查指標知識庫［7］。

2.6 罕見病診斷知識庫 根據(jù)罕見病的特異癥狀、常見癥狀和各項檢查指標的參考范圍，結(jié)合臨床診療標準和專家經(jīng)驗，形成相應的罕見病診斷規(guī)則和診療流程，最終構(gòu)建罕見病診斷知識庫［8］。

2.7 罕見病治療知識庫 通過將罕見病典型案例、診療指南和綜合干預措施等與專家診療經(jīng)驗相整合，構(gòu)建以病種為索引的罕見病治療知識庫，以系統(tǒng)呈現(xiàn)罕見病的治療方案、常見用藥、手術(shù)方案、放化療方案和預后等內(nèi)容。

2.8 藥物循證知識庫 挖掘罕見病特效藥物使用和疾病轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系，并以疾病和藥物作為本體，結(jié)合罕見病患者的用藥需求和罕見病新藥研發(fā)、疾病譜變化與藥物政策調(diào)整等情況，建立藥物循證知識庫［9-10］。

2.9 隨訪知識庫 對于已確診的罕見病患者，根據(jù)其所患罕見病的種類，明確其隨訪周期和隨訪具體內(nèi)容等。

3 罕見病模型庫內(nèi)容

3.1 癥狀與疾病關(guān)聯(lián)模型庫 通過分析與臨床癥狀相關(guān)聯(lián)的疾病，構(gòu)建癥狀與疾病間的關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡，以建立定性模型。在建立定性模型的基礎(chǔ)上，對罕見病的特異癥狀、常見癥狀、伴隨癥狀、偶發(fā)癥狀、異常信息和檢驗結(jié)果進行權(quán)重設(shè)計，建立相應的定量模型［6，11］。

3.2 疾病鑒別模型庫 將疾病臨床診斷標準、特異性癥狀、主要發(fā)病過程與專家經(jīng)驗相結(jié)合，對需要鑒別的疾病和與之相對應的癥狀進行賦值，尤其對特異性癥狀進行重點標記，以形成罕見病的鑒別診斷模型［12］。

4 知識庫和模型庫的應用

4.1 規(guī)范化知識檢索 對國內(nèi)外罕見病領(lǐng)域文獻、診療信息、診療方案、診療指南和教材等知識進行編輯和加工，采用規(guī)則、框架、批注和流程等形式表示，將罕見病相關(guān)預防、診療知識存儲入知識庫，并以規(guī)范化格式為相關(guān)用戶提供知識檢索和利用服務［13-14］。

4.2 專題知識檢索與查詢 在建立疾病通用知識庫的基礎(chǔ)上結(jié)合罕見病患者及其家屬、醫(yī)務人員、教學科研人員及公眾等的不同知識需求，構(gòu)建多樣化的罕見病專題庫，包括罕見病預防專題庫、診斷專題庫、治療專題庫、藥品專題庫、醫(yī)保專題庫和政策專題庫等［15-16］。各專題庫支持用戶采用多種檢索方式（如關(guān)鍵詞、主題詞檢索等）對該專題內(nèi)的信息進行檢索和查詢。

4.3 輔助診斷和治療 以癥狀和疾病關(guān)聯(lián)模型為基礎(chǔ)，采用多種形式關(guān)聯(lián)患者的癥狀等信息，并結(jié)合疾病鑒別模型、特異癥狀知識庫、診斷知識庫和異常檢查知識庫中的診斷規(guī)則，以發(fā)揮輔助醫(yī)務人員診斷罕見病的作用。在明確疾病診斷的基礎(chǔ)上，治療知識庫和藥物循癥知識庫可為患者提供個體化的治療方案。

4.4 分析預測 分析預測功能主要面向醫(yī)務人員和科研工作者開發(fā)，以醫(yī)學統(tǒng)計學方法為基礎(chǔ)，實現(xiàn)對相關(guān)信息（如罕見病個案）的整理、分析和知識可視化展示，并可結(jié)合SPSS、Stata、R語言等統(tǒng)計分析軟件，助力科研人員進行罕見病相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析［17］。同時，分析預測功能也可為預測罕見病的發(fā)生、發(fā)展提供支持，并助力罕見病風險預測模型的構(gòu)建。該功能也可為患者提供服務，以預測其疾病近、遠期預后［18］。

4.5 更新與管理 隨著醫(yī)療科學技術(shù)的不斷進步，知識庫和模型庫需具備完善的更新與管理功能，以允許管理者根據(jù)最新知識前沿修正或更新知識庫內(nèi)容。為保障信息安全，更新與管理功能一般僅對系統(tǒng)管理者開放［19］。此外，由于知識庫和模型庫對于臨床診療具有一定的指導作用，因此，針對醫(yī)務工作者和科研人員開發(fā)的版本中增加了“內(nèi)容糾錯”功能，允許醫(yī)務工作者和科研人員通過在線申報，向知識庫建設(shè)單位進行錯誤反饋，以確保知識庫和模型庫內(nèi)容完善、可靠。

5 小結(jié)

本研究明確了罕見病知識庫和模型庫的建設(shè)思路和內(nèi)容，并梳理了知識庫、模型庫在罕見病預防控制、診斷和治療等環(huán)節(jié)可能發(fā)揮的作用及其實現(xiàn)形式。罕見病知識庫和模型庫可以獨立使用，以實現(xiàn)知識的表示、檢索、查詢、挖掘和利用；也可以與基層衛(wèi)生信息系統(tǒng)、醫(yī)院信息系統(tǒng)、區(qū)域全民健康信息平臺、疾病預防控制平臺和慢性病管理系統(tǒng)等進行對接，輔助醫(yī)務人員進行罕見病的診斷和治療。下一步，可在構(gòu)建罕見病知識庫和模型庫的基礎(chǔ)上建立罕見病智能知識服務平臺，以為罕見病患者及其家屬、醫(yī)務人員和研究人員檢索、查詢罕見病知識提供便利，同時促進知識受眾間的溝通交流。罕見病知識庫和模型庫的應用可為解決罕見病防控中存在的問題提供方案，并為破解罕見病診斷難、易漏診和誤診，以及罕見病知識更新快速且難以獲取、醫(yī)務人員難以及時跟進罕見病研究與診療進展等難題提供幫助［20］。

作者貢獻：雷行云負責文章的構(gòu)思與設(shè)計、質(zhì)量控制及審校；雷行云、胡紅濮負責文章的可行性分析；戴國琳負責文獻/資料收集；陳荃負責文獻/資料整理；雷行云、戴國琳、陳荃和胡紅濮撰寫論文；雷行云、陳荃和胡紅濮負責論文的修訂；陳荃、胡紅濮負責英文的修訂；胡紅濮對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。