有氧運動對穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者血清炎性因子及心肺運動功能的影響

黃鑫，錢鈞，陳法余，郝建，姚燕妹，朱世飛，王靜華*

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續(xù)存在的氣流受限為特征的一組可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆，病情呈漸進性進展［1］。其發(fā)生發(fā)展大多數(shù)是由于肺部吸入明顯暴露于空氣中的有毒顆粒或氣體，引起氣道和/或肺泡異常，進而造成氣道、肺實質及肺血管的破壞［2］。COPD的發(fā)病機制尚不明確，可能是機體長時間與多種環(huán)境因素相互作用的結果，但可以肯定的是，慢性炎性反應在COPD的發(fā)生、進展和預后中扮演重要角色，且多種炎性因子和遞質參與其中［3］。此病常年反復發(fā)作，嚴重影響患者的勞動力和生活質量，危害健康。COPD穩(wěn)定期患者的治療，現(xiàn)有措施仍以支氣管擴張、祛痰及長期家庭氧療為主，但效果不能滿足臨床治療和患者的生活需求。COPD 全球創(chuàng)議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）2019 年修訂版提出了中國特色COPD康復方法，如肺道音康復技術、改良太極拳運動等［4］，明確了肺康復治療在改善患者長期預后方面的重要性。作為肺康復的核心內容，有氧運動能明顯緩解患者呼吸困難情況，改善活動能力，提高生活質量［5］。心肺運動試驗是在負荷遞增的運動狀態(tài)中監(jiān)測機體的心肺功能指標，通過對二氧化碳排出量（carbondioxide output，VCO2）、攝氧量（oxygenintake，VO2）、每分通氣量（ventilation，VE）等各項參數(shù)的分析，評估機體心肺功能受損情況和儲備能力。本文主要探討有氧運動作為一線非藥物治療對COPD穩(wěn)定期患者血清炎性因子和心肺運動功能的影響，從而為改善患者預后提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2019年1月至2020年7月入住解放軍杭州療養(yǎng)院的中重度COPD穩(wěn)定期患者60例為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為對照組和試驗組，各30例。本試驗經(jīng)過解放軍杭州療養(yǎng)院醫(yī)學倫理委員會批準。研究對象入選標準：（1）符合中華醫(yī)學會2019年COPD診斷和分組標準［4］，根據(jù)患者吸入支氣管擴張劑后第一秒用力呼氣末容積（FEV1）下降程度選取研究對象（中度：50%≤FEV1＜80%；重度：30%≤FEV1＜50%）；（2）非COPD急性發(fā)作期；（3）無有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣治療；（4）規(guī)律吸入支氣管舒張劑和糖皮質激素；（5）無免疫調節(jié)劑用藥史；（6）無肺動脈高壓、嚴重心肝腎及其他不適宜鍛煉的局部或全身性疾?。唬?）無精神類疾病史；（8）依從性可。告知受試者及家屬試驗采取的形式、目的、可能存在的風險，簽署知情同意書。試驗過程中，若患者出現(xiàn)急性發(fā)作、嚴重腿痛、嚴重疲勞或其他原因無法完成設定的運動量，即判定為樣本脫落（其中60例受試者中，試驗組1例因出現(xiàn)急性發(fā)作癥狀選擇退出試驗）。兩組患者的性別、年齡、入院時身高和體質量、病程、呼吸困難分級（mMRC分級）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組COPD穩(wěn)定期患者一般情況比較Table 1 Comparison of the general situation of two groups of patients with stable COPD

1.2 試驗方法 先對兩組患者進行健康宣教，如勸導其戒煙、加強運動、避免著涼和感冒、改善居住環(huán)境衛(wèi)生、耐寒能力的鍛煉、規(guī)范吸入氣霧劑等，再給予氧療、平喘、祛痰、吸入支氣管擴張劑（沙美特羅替卡松粉吸入劑250 μg，每日1～2撳）等常規(guī)治療。試驗組在此基礎治療上，規(guī)律進行有氧運動訓練，訓練方式為腳踩功率自行車，訓練儀器為意大利COSMED公司的2900型腳踏車式運動心肺測試儀，訓練強度為根據(jù)每個受試者測試所得無氧閾所對應的不同運動負荷進行訓練，過程中采用負荷功率遞增方案［6-7］。心肺運動試驗參數(shù)與專業(yè)操作人員的指導方法及患者的配合程度密切相關，因此規(guī)范化的心肺運動試驗方案是保證各參數(shù)準確的關鍵。心肺運動試驗方案操作過程：試驗開始前完成相關的定標工作，包括嚴格的氣流容量、氣體濃度等多級定標，以保證試驗的精確度。操作人員先給患者示范動作，患者提前練習。根據(jù)團隊既往有氧運動訓練試驗及參考書計算遞增功率［6-7］。將計算得出的遞增功率適度地增減1/2～2/3，以符合不同試驗對象的病情情況。具體運動過程如下：（1）清潔患者胸廓及背部皮膚后，連接12導聯(lián)心電圖，協(xié)助患者戴上面罩，并檢查是否漏氣；（2）根據(jù)各試驗對象的身高比例調整座椅與扶手高度，連接能夠定時測量血壓和指尖血氧飽和度的測量裝置；（3）囑患者靜息狀態(tài)下自然呼吸3 min，隨后不加載負荷功率狀態(tài)下緩慢踩車熱身3 min，按計算所得的遞增功率遞增，轉速保持在55～65 r/min；（4）當試驗對象達到峰值攝氧量（Peak VO2）、VO2出現(xiàn)平臺或者出現(xiàn)不良反應時〔疲勞、腿痛以至于無法維持轉速，面色蒼白、胸悶氣急、呼吸困難、胸痛等不適，血壓高于 180/120 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或低于90/50 mm Hg，心律失?！沉⒓唇K止試驗；（5）運動訓練完成后囑患者靜息狀態(tài)下休息30 min；（6）按照標準化分析原則對心肺運動試驗數(shù)據(jù)進行分析判讀，數(shù)據(jù)先經(jīng)每秒分切，再用10 s平均數(shù)據(jù)進行分析，根據(jù)V-斜率法和VE取得無氧閾的值，以制定后續(xù)有氧運動訓練的負荷功率。有氧訓練方案：運動開始時，不加載負荷功率或較低的恒定負荷功率（如10 W）情況下熱身10 min，而后運動負荷緩慢遞增至無氧閾時功率的70%，保持每分鐘遞增的運動負荷相同（女性為15 W/min，男性為20 W/min），總的負荷功率遞增試驗時間維持在10 min以內，運動過程中受試者保持勻速踩車，轉速保持在55～65 r/min，試驗結束前最后2 min負荷功率降至0，繼續(xù)無負荷緩慢踩車5 min，試驗結束。訓練頻率：30～45 min·次-1·d-1，5次/周，共計12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 運動耐力指標 所有受試者均在試驗前和第12 周 后 進 行 6 min 步 行 試 驗（6-minute walk test，6MWT），患者在安靜的室內沿一段標好距離的平直地面（如30 m）盡自己體能往返行走，計時6 min，記錄總的步行距離，四舍五入精確到米，記為6 min步行距離（6MWD）。

1.3.2 生活質量指標 所有受試者均在試驗前和第12周后填寫圣喬治呼吸問卷（St.George's Respiratory Questionnaire，SGRQ），問卷包括呼吸癥狀、活動受限和疾病對其生活的影響3部分，共計50項，分值越高表明受試者的日常生活質量越高［8］。

1.3.3 心肺運動試驗指標 所有受試者均在試驗前和第12周后監(jiān)測峰值公斤攝氧量（peak oxygen uptake/kg，Peak VO2/kg）、最大分鐘通氣量（maximal ventilation，VEmax）、無氧閾時二氧化碳通氣當量（ventilation equivalent，VE/VCO2at AT）。

1.3.4 血清炎性因子水平 所有受試者均在試驗前和第12周后空腹采集靜脈血5 ml，室溫下離心（3 000 r/min，10 min，離心半徑 13.5 cm），上清液于 -80 ℃保存待用，按照試劑盒（購于杭州達真生物技術有限公司）說明書，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測白介素10（IL-10）、白介素17（IL-17）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）水平。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組COPD穩(wěn)定期患者運動耐力及生活質量指標變化情況 治療前兩組患者6MWD、SGRQ得分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療12周后，對照組及試驗組6MWD、SGRQ得分均較治療前升高（P＜0.05），且第12周試驗組6MWD、SGRQ得分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組COPD穩(wěn)定期患者治療前后6MWD和SGRQ的比較（±s）Table 2 Pre- and post-treatment measurement results of 6MWD and SGRQ between two groups of patients with stable COPD

表2 兩組COPD穩(wěn)定期患者治療前后6MWD和SGRQ的比較（±s）Table 2 Pre- and post-treatment measurement results of 6MWD and SGRQ between two groups of patients with stable COPD

注：6MWD=6 min步行距離，SGRQ=圣喬治呼吸問卷；a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 6MWD（m） SGRQ得分（分）治療前 治療12周后 治療前 治療12周后對照組 30 282.07±26.94 301.37±19.44a 32.57±6.02 50.77±8.35a試驗組 29 281.28±29.21 334.52±26.89a 35.86±7.52 56.76±8.27a t值 0.108 -5.441 -1.861 -2.769 P值 0.914 ＜0.001 0.068 0.008

2.2 治療前后兩組COPD穩(wěn)定期患者心肺運動試驗指標變化情況 治療前兩組患者Peak VO2、VEmax及VE/VCO2at AT 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療12周后，對照組及試驗組Peak VO2、VEmax均較治療前升高（P＜0.05），VE/VCO2at AT 均較治療前下降（P＜0.05）；且第12周試驗組Peak VO2、VEmax高于對照組，VE/VCO2at AT低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組COPD穩(wěn)定期患者治療前后心肺運動試驗各項指標的比較（±s）Table 3 Pre- and post-treatment cardiopulmonary exercise test indices between two groups of patients with stable COPD

表3 兩組COPD穩(wěn)定期患者治療前后心肺運動試驗各項指標的比較（±s）Table 3 Pre- and post-treatment cardiopulmonary exercise test indices between two groups of patients with stable COPD

注：Peak VO2=峰值攝氧量，VEmax=最大分鐘通氣量，VE/VCO2 at AT=無氧閾時二氧化碳通氣當量；a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) Peak VO2（ml/min） VEmax（L/min） VE/VCO2 at AT治療前 治療12周后 治療前 治療12周后 治療前 治療12周后對照組 30 1 356.01±99.72 1 425.27±123.30a 34.64±3.72 35.78±3.61a 43.18±3.41 42.01±3.46a試驗組 29 1 346.13±111.55 1 567.06±201.82a 33.75±3.94 40.46±6.30a 41.92±3.53 36.93±3.74a t值 0.359 0.160 0.891 -3.512 1.394 5.415 P值 0.721 0.002 0.377 0.001 0.169 ＜0.001

2.3 治療前后兩組COPD穩(wěn)定期患者血清炎性因子水平變化情況 治療前兩組受試者IL-10、IL-17、MMP-9水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療12周后，對照組及試驗組IL-10水平較治療前升高（P＜0.05），IL-17、MMP-9較治療前下降（P＜0.05）；且第12周試驗組IL-10水平高于對照組，IL-17、MMP-9水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組COPD穩(wěn)定期患者治療前后外周血IL-10、IL-17、MMP-9水平比較（±s，pg/ml）Table 4 Pre- and post-treatment IL-10，IL-17 and MMP-9 levels in peripheral blood between two groups of patients with stable COPD

表4 兩組COPD穩(wěn)定期患者治療前后外周血IL-10、IL-17、MMP-9水平比較（±s，pg/ml）Table 4 Pre- and post-treatment IL-10，IL-17 and MMP-9 levels in peripheral blood between two groups of patients with stable COPD

注：IL-10=白介素10，IL-17=白介素17，MMP-9=基質金屬蛋白酶9；a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) IL-10 IL-17 MMP-9治療前 治療12周后 治療前 治療12周后 治療前 治療12周后對照組 30 46.35±6.06 55.13±7.30a 55.80±6.26 53.87±7.27a 67.89±8.37 61.63±10.11a試驗組 29 46.66±6.14 62.65±10.32a 55.61±6.12 36.31±5.88a 66.63±6.95 53.88±10.37a t值 -0.194 -3.239 0.113 10.181 0.631 2.906 P值 0.847 0.002 0.910 ＜0.001 0.531 0.005

3 討論

COPD是臨床上常見的一種呼吸系統(tǒng)疾病，老年人多發(fā)，常年反復發(fā)作，導致患者出現(xiàn)不可逆的、進行性加重的呼吸受限和運動耐力降低，可進一步發(fā)展為慢性肺源性心臟病和呼吸衰竭，危及生命。隨著國家步入老齡化社會，COPD發(fā)病率逐年上升，全球40歲以上發(fā)病率已高達9%～10%［9］，因此認識該病的發(fā)病機制對于治療和改善長期預后尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者外周血清中可以檢測出炎性因子的變化，這種變化與肺部炎性改變相一致［10］，炎性因子在該病的發(fā)展過程中擔當著重要的中介角色?；罨难仔约毎粩嘣龆啵せ畹难仔砸蜃雍脱仔赃f質（如IL-10、IL-17、MMP-9）不斷釋放，并對中性粒細胞和肺泡巨噬細胞等有趨化作用，致使炎性反應一步步放大，最終造成氣道、肺實質和肺血管的慢性炎性反應［11］。MMP是一組主要降解基底膜和細胞外基質的蛋白酶家族，MMP-9在整個家族中占據(jù)主導地位，當肺臟受到炎性因子、致炎蛋白酶等侵害時，受損的血管內皮細胞、激活的中性粒細胞和肺泡巨噬細胞均可誘導MMP-9的表達，致使基底膜的IV型膠原酶降解，膠原沉積，且受損后的成纖維細胞開始增生，兩方面共同作用導致氣道重塑［12］。另外，MMP-9降解后的基底膜碎片對多種炎性因子有趨化作用，不斷誘導其向炎性病變部位聚集，炎性反應持續(xù)放大，肺部損害持續(xù)存在。多種細胞因子可調控MMP-9的表達，白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、IL-17等可誘導其高表達，而白介素4（IL-4）、IL-10等可下調其表達。IL-17由T細胞分泌產生，作為啟動T細胞介導炎性反應的開關，誘導IL-6、IL-8等大量的炎性因子活化，還可上調MMP-9的表達，使氣道內中性粒細胞的活化和聚集進一步加重，同時，增強肺泡彈性蛋白的活性使氣道內分泌物大大增加［13］。這種持續(xù)放大的炎性反應是導致氣道結構改變和COPD病情持續(xù)進展的重要原因［14-15］。機體在炎性反應放大和失衡的同時會代償性啟動抗感染反應，抗感染因子IL-10激活，通過抑制中性粒細胞、肺泡巨噬細胞表達MMP-9、IL-6等，直接抑制炎性反應免疫應答，使炎性因子和抗感染因子保持平衡狀態(tài)，降低機體肺部的炎性水平，減輕肺損傷。

現(xiàn)階段COPD的治療僅停留在急性發(fā)作期的藥物干預上，治療效果有限，針對穩(wěn)定期的慢性炎性反應和患者肺功能的惡化，尚無長期有效的治療手段。以往研究表明，COPD患者普遍存在呼吸肌疲勞或者麻痹、肌肉耐力下降等現(xiàn)象［16］。而長期規(guī)律負荷的有氧運動可以改善呼吸肌的收縮和舒張功能，降低肌肉易疲勞性，增強肌肉的力量和耐力，同時可以有效緩解慢性炎性反應［17］。由此可見，作為肺康復的核心內容，有氧運動可為穩(wěn)定期患者帶來直接臨床效果，并且改善預后。本文探討了常規(guī)治療基礎上聯(lián)合有氧運動對COPD患者提升心肺運動功能、抑制炎性反應的作用機制及臨床應用效果。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者外周血清中IL-17水平較健康者升高，且其上調表達的MMP-9水平也呈現(xiàn)出升高趨勢，而IL-10的表達明顯降低，表明COPD患者體內存在著放大和失衡的炎性反應，介導炎性反應免疫應答的致炎因子表達增加，抗感染效應減弱［18］。經(jīng)過藥物常規(guī)治療和12周腳踩功率自行車訓練后，試驗組IL-17、MMP-9水平較治療前及對照組明顯下降，IL-10水平較治療前及對照組明顯升高，表明抗感染效應增強，與炎性因子的表達趨于平衡，慢性炎性反應得到緩解。試驗組在第12周測得的6MWD、SGRQ、Peak VO2和VEmax指標均較治療前及對照組升高，而VE/VCO2at AT指標低于治療前及對照組，表明規(guī)律負荷的有氧運動可有效緩解呼吸困難癥狀，增加心肺功能儲備和運動耐量，生活質量隨之提升。其機制可能與通過抗感染效應的增強，機體抵抗炎性反應免疫應答的能力提高有關［19］。通過本試驗可以發(fā)現(xiàn)，藥物常規(guī)治療加上運動鍛煉形式的有氧運動能夠明顯減輕慢性炎性水平，改善機體的健康狀態(tài)，延緩COPD的病情進展，使穩(wěn)定期患者從中明顯受益。

本研究的局限性：臨床實際工作中穩(wěn)定期COPD患者住院率并不高，大多數(shù)COPD急性發(fā)作患者在解除誘因及改善癥狀后急于出院，部分患者依從性不高，出院后不愿繼續(xù)完成心肺運動試驗長時間的運動訓練，數(shù)據(jù)收集困難。另外，心肺運動試驗過程中，部分患者雖然按照指導腳踩功率自行車，但如踩踏自行車時只用腳尖而不用腳掌，自行車座椅高度與患者身高不匹配等，患者易疲勞，以致轉速減慢而提前中止試驗，影響試驗指標結果，患者對試驗細節(jié)的配合程度會對試驗的有效性產生影響，因此試驗前專業(yè)的操作人員可先進行示范動作，囑患者提前練習，訓練中操作者可口喊加油等話語，給患者足夠的鼓勵。

綜上所述，早期啟動、長期堅持規(guī)律的運動鍛煉，可以明顯改善COPD患者失衡的慢性炎性反應，增加呼吸肌耐力和肺泡通氣量，使氣體交換得以充分進行，緩解呼吸受限，提升生活質量和機體免疫力，因此臨床上，有氧運動作為穩(wěn)定期COPD患者一線的非藥物治療值得推廣。

作者貢獻：黃鑫、王靜華負責文章的構思與設計；黃鑫負責文章的統(tǒng)計學處理、論文撰寫；錢鈞、陳法余負責研究的實施與可行性分析；黃鑫、郝建負責數(shù)據(jù)收集；黃鑫、姚燕妹負責數(shù)據(jù)整理；陳法余負責結果的分析與解釋、文章的質量控制及審校；朱世飛負責論文的修訂；王靜華對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。