腦深部電刺激治療藥物難治性癲癇：5個不同刺激靶點的長期臨床效果比較

徐欣，凌至培，余新光，張劍寧，許百男，崔志強，毛之奇，潘隆盛，宗睿，張利為，張旭，萬明

癲癇是一種常見的神經(jīng)科疾病。目前在世界范圍內(nèi)有5千萬癲癇患者[1]。癲癇給患者及家屬甚至社會帶來較大的生活困擾[2]，如不安全感和羞恥感[3-4]，大腦發(fā)育及認知甚至精神的第二次傷害[5-8]等等；這其中有30%的癲癇患者屬于藥物難治性癲癇。目前癲癇外科治療藥物難治性癲癇常用的方式包括手術(shù)切除和神經(jīng)調(diào)控治療兩種方法[9]。后者主要包括迷走神經(jīng)電刺激(vagus nerve stimulation，VNS)和腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)[10]兩種方式。DBS治療癲癇在最近10年左右，被世界范圍內(nèi)的癲癇醫(yī)生和患者所關(guān)注,最近10年有41篇專注研究DBS治療藥物難治性癲癇的文獻報道[11]。最近發(fā)表的歐美國家的多中心100例患者、長達7年的丘腦前核電刺激研究結(jié)果顯示， 術(shù)后兩年：56%的患者發(fā)作減少50%，第5年69%的患者發(fā)作減少50%以上[12-13]。DBS治療藥物難治性癲癇的方法越來越被患者及神經(jīng)科醫(yī)生所接受。癲癇是一種復(fù)雜的疾病，具有很多不同的發(fā)作類型，國際抗癲癇聯(lián)盟一直在不斷更新癲癇的發(fā)作分類[14]。目前DBS治療藥物難治性癲癇根據(jù)癲癇發(fā)作的不同類型使用不同的刺激靶點，其中常見的刺激靶點包括丘腦前核、丘腦底核、中央中核、海馬和杏仁核[2]。但研究DBS治療藥物難治性癲癇不同刺激靶點的長期效果及不同刺激靶點的效果之間的區(qū)別的研究報道不是很多。為此，本研究回顧性分析解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科2012年2月—2020年10月，43例行DBS治療的藥物難治性癲癇患者的臨床資料；患者分別使用5個不同的刺激靶點進行治療，比較患者在DBS術(shù)前半年和術(shù)后隨訪最近半年的發(fā)作頻率，以及5個不同刺激靶點的長期臨床效果的差異；為癲癇患者采用DBS治療時的靶點選擇提供有利的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入行5個不同的DBS刺激靶點治療的43例藥物難治性癲癇患者，5個DBS靶點分別是丘腦前核、丘腦底核、海馬、杏仁核和中央中核；術(shù)前半年的發(fā)作頻率從0.5次/月到750次/月?；颊呷胱“d癇中心時先進行常規(guī)的術(shù)前一期評估，包括高分辨率(3.0 T)MRI、長時程視頻腦電圖(均需記錄到2～3次慣常發(fā)作)、神經(jīng)心理檢測，部分患者行正電子發(fā)射掃描(positron emission tomography，PET)和 立體定向腦電圖(stereotactic electroencephalogram，SEEG)檢測。

根據(jù)患者不同的發(fā)作類型、影像學(xué)和電生理檢查結(jié)果選擇不同的DBS靶點。(1)局灶性癲癇發(fā)作/繼發(fā)性全身強直發(fā)作或全身強直性發(fā)作的患者進行丘腦前核電刺激治療，此類患者為29例，男22例，女7例；隨訪到21例患者(至2020年9月)，排除其中剛手術(shù)的患者，有效隨訪患者為20例，其中男15例，女5例,年齡13～50歲，平均年齡23歲；癲癇病史平均13.9年。(2)MRI顯示雙側(cè)海馬硬化，或經(jīng)過SEEG證實雙側(cè)海馬起源的癲癇患者，進行單側(cè)(1例，另外一側(cè)切除)或雙側(cè)海馬DBS治療，此類患者6例，有效隨訪患者為4例，男2例，女2例，年齡17～56歲，癲癇病史4～17年，術(shù)前發(fā)作頻率2～115次/月。(3)癲癇發(fā)作形式為運動性發(fā)作進行單側(cè)或雙側(cè)STN-DBS治療的患者為6例，男5例，女1例，年齡7～23歲，癲癇病史2～12年，術(shù)前發(fā)作頻率為2～600次/月，有效隨訪患者5例。(4)MRI顯示單側(cè)杏仁核增大的患者1例，男性，年齡19歲，癲癇病史11年，手術(shù)前半年的發(fā)作頻率為1次/月，神經(jīng)心理檢測正常；患者為高中三年級學(xué)生，不愿意行切除手術(shù)，強烈要求進行腦深部電刺激手術(shù)。(5)癲癇發(fā)作形式為全身強直和失神發(fā)作，間歇期和發(fā)作期腦電圖均顯示全部性癇性放電的藥物難治性癲癇患者1例，女性，年齡16歲，癲癇病史10年，術(shù)前半年的發(fā)作頻率為750次/月；初期行迷走神經(jīng)電刺激治療，效果不滿意，后行雙側(cè)中央中核和前核外掛，發(fā)作期視頻及腦電圖記錄及臨時電刺激后，綜合各種資料，最后行雙側(cè)中央中核電刺激治療。不同刺激靶點患者的一般資料、改善率及程控參數(shù)見表1。

1.2 手術(shù)方法 包括手術(shù)前的手術(shù)計劃和手術(shù)當(dāng)天的電極植入。手術(shù)前的手術(shù)計劃及手術(shù)操作方法，5個不同刺激靶點各有不同。丘腦前核DBS患者進行MRI T1WI序列掃描2～3次；然后在計劃系統(tǒng)(Leksell,德國)根據(jù)MRI顯示的丘腦前核主要部分(Apr)的位置設(shè)計雙側(cè)計劃靶點及通路，全部是使用經(jīng)腦室的方法。海馬-DBS選取MRI顯示的杏仁核-海馬的位置設(shè)計，枕葉入路，橫穿海馬和杏仁核。手術(shù)中患者采取半坐臥位或俯臥位。丘腦底核-DBS的方式基本同帕金森病-STN，根據(jù)MRI T2Flair顯示STN位置，額葉入路。杏仁核-DBS手術(shù)計劃和手術(shù)方式：根據(jù)MRI顯示的杏仁核位置，額葉入路。中央中核根據(jù)解剖靶點定位，額葉入路。手術(shù)當(dāng)天的操作流程同常規(guī)的運動障礙性疾病。術(shù)中行單通道或多通道微電極和術(shù)中MRI確認靶點；5個不同靶點術(shù)后MRI見圖1。

表1 不同刺激靶點患者的一般資料、改善率及程控參數(shù)

續(xù)表

A：丘腦前核； B：海馬； C：丘腦底核； D：中央中核； E：杏仁核(箭頭所指為電極位置)圖1 不同刺激靶點的術(shù)后MRI檢查結(jié)果

1.3 術(shù)后程控 一般在手術(shù)后2～4周開機。開機包括阻抗和每個觸點的治療窗測試。根據(jù)測試結(jié)果，結(jié)合MRI顯示的電極觸點位置和術(shù)中電生理信息選擇合適的觸點和不同的刺激參數(shù)開啟治療。相關(guān)刺激參數(shù)見表1?；颊咴谛g(shù)后6個月和每年均來醫(yī)院門診復(fù)診和行程控；并詳細了解記錄其癲癇發(fā)作情況。

2 結(jié) 果

2.1 丘腦前核電刺激的療效 20例藥物難治性癲癇患者的丘腦前核長期刺激(>5年7例，2～4年8例)效果顯示：15例患者的發(fā)作改善在50%以上，占75%；其中8例患者有6個月以上無發(fā)作，占40%，7例患者的癲癇發(fā)作頻率改善在50%及以上，占35%；1例患者的發(fā)作頻率改善低于50%，占5%；4例患者的發(fā)作頻率未見明顯的改變，占20%。

2.2 海馬電刺激的療效 4例藥物難治性癲癇患者的海馬長期刺激(均>3年)效果顯示：3例患者的發(fā)作改善頻率在50%以上，占75%，其中有2例患者有6個月以上無發(fā)作，占50%，有1例患者的癲癇發(fā)作頻率改善在50%及以上，占25%；有1例患者的發(fā)作頻率的改善低于50%，占25%。

2.3 丘腦底核電刺激的療效 5例藥物難治性癲癇患者的丘腦底核長期刺激(均>2年)效果顯示：5例患者的發(fā)作頻率改善在50%以上，占100%；其中1例患者有6個月以上無發(fā)作，占20%，有4例患者的癲癇發(fā)作頻率改善在50%及以上，占80%。

2.4 中央中核電刺激的療效 1例患者接受中央中核DBS治療1年8個月，近半年的發(fā)作頻率較開機前改善80%以上。

2.5 杏仁核電刺激的療效 1例患者接受杏仁核DBS治療3年9個月，近6個月無發(fā)作，發(fā)作頻率較開機前改善100%。

3 討 論

使用DBS治療運動障礙性疾病始于1987年，目前治療的疾病已經(jīng)包括帕金森病、特發(fā)性震顫、肌張力障礙等疾病。在1990年左右DBS用于治療癲癇，在2011年被FDA批準(zhǔn)在臨床正式使用。癲癇相對于運動障礙性疾病來說，是個復(fù)雜的疾病，與疾病病因和發(fā)作類型的復(fù)雜性相關(guān)。

本研究分析了不同癲癇類型用不同DBS刺激靶點的長期治療效果。癲癇也是一個腦網(wǎng)絡(luò)的疾病，不同的癲癇發(fā)作類型與是皮層和皮層下通路異常相關(guān)。使用不同的環(huán)路來治療癲癇是一種新的治療方法。丘腦底核DBS治療帕金森病，震顫僵直可以立即改善，與丘腦底核和運動皮層的間接通路和超直接通路有關(guān)[15]。癲癇患者經(jīng)過丘腦底核電刺激也可以很好地減少癲癇發(fā)作。Ren等研究發(fā)現(xiàn)，刺激丘腦底核，運動皮層的癲癇起源可以被抑制，充分表明了丘腦底核與運動皮層的相關(guān)性[16]。電刺激丘腦前核也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)刺激丘腦前核時，海馬區(qū)放電有明顯的抑制，說明癲癇發(fā)作與papez環(huán)路相關(guān)，丘腦前核起到去同步化的作用[17-18]，對癲癇的同步化，陣發(fā)性異常放電起到很好的神經(jīng)元的梳理作用。中央中核位于上升的網(wǎng)狀系統(tǒng)，與皮層包括額葉及島葉和基底節(jié)連接[19]。

經(jīng)過對本研究患者術(shù)前半年和術(shù)后隨訪最近半年的發(fā)作頻率分析顯示，這5個不同的刺激靶點均對癲癇發(fā)作有較好的改善作用。丘腦前核中有75%的患者其癲癇發(fā)作頻率較術(shù)前減少>50%，平均改善率為71%；其中有8例患者有6個月以上無發(fā)作。與SANTA研究顯示的，丘腦前核電刺激5年的患者中68%的患者發(fā)作減少在50%以上，平均改善率為69%[13]的結(jié)果基本相似。本研究患者中，接受電刺激5年以上的患者7例，其中1例患者接受電刺激治療的時間在8年以上。接受海馬電刺激的患者中75%的患者發(fā)作頻率較術(shù)前改善50%以上，平均改善率為85%：其中有2例患者有6個月以上無發(fā)作。與文獻報道的行杏仁核海馬DBS治療患者，隨訪31個月，70%(7/10例)患者的發(fā)作頻率減少50%以上基本相似[20]。接受丘腦底核電刺激的5例患者(100%)發(fā)作頻率均較術(shù)前改善50%以上，平均發(fā)作頻率減少87.6%，其中1例患者有6個月以上無發(fā)作。早在2002年Benabid研究組就報道STN治療藥物難治性運動性癲癇，平均發(fā)作頻率減少64.2%，14例接受STN電刺激的患者100%有不同程度的改善[21-22]。接受杏仁核和中央中核電刺激的患者各1例，杏仁核電刺激的患者已經(jīng)達到無發(fā)作，并且保持了3年9個月。早期的報道也顯示中央中核DBS可以改善發(fā)作頻率在80%左右[23]。因此，這5個刺激靶點均在改善藥物難治性癲癇的發(fā)作頻率方面顯示了有利作用。Michael綜合大量的研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)其不同的發(fā)作類型選擇不同的刺激靶點施行DBS均可以獲取不同的效果[2]：丘腦前核DBS患者中72%的患者癲癇發(fā)作頻率減少72%(46%～90%)，海馬電刺激患者中74%的患者發(fā)作平均減少74%(48%～95%)，丘腦底核電刺激患者中67%的患者發(fā)作頻率改善62%，中央中核電刺激的患者中76%的患者發(fā)作頻率改善81%。比較這5個刺激靶點的抗癲癇發(fā)作的效果，接受杏仁核電刺激患者，在接受電刺激后發(fā)作立即消失，而且有效保持了3年9個月。其次是接受丘腦底核電刺激的患者，100%患者的發(fā)作頻率均減少在50%以上。本研究通過使用5個刺激靶點來治療不同類型的藥物難治性癲癇，其有效性和長久性的抗癲癇發(fā)作的效果，也充分表明癲癇是皮層和皮層下環(huán)路異常的疾病。

神經(jīng)調(diào)控是一門新興學(xué)科，相對于原先的毀損和切除而言，其重點強調(diào)的是調(diào)控，也就是該過程是可逆的，治療參數(shù)是可被體外調(diào)整的。DBS治療癲癇的效果與三個方面相關(guān)，合適的患者，精準(zhǔn)的植入和術(shù)后的精準(zhǔn)程控。本研究5個不同靶點電刺激的程控模式是不同的，丘腦前核和丘腦底核一般選用較常規(guī)的參數(shù)，海馬電刺激需要的是大脈寬、低頻率，中央中核為了兼顧背側(cè)和腹側(cè)，需要使用交叉電脈沖。

神經(jīng)調(diào)控為藥物難治性癲癇，特別是不能行致癇灶切除手術(shù)的患者提供了一個有效的治療方法。Jobst等研究顯示，即使是可以手術(shù)切除病灶的局灶性癲癇患者，其不同的病理性質(zhì)，手術(shù)后會有不同比例的再次發(fā)作的概率[24]：比如病理性質(zhì)為低強度神經(jīng)上皮腫瘤、血管畸形、海馬硬化者，可以具有2年以上的好的手術(shù)結(jié)果，其有效率分別為77.5%、74.0%、71.5%。局灶性皮層發(fā)育不良1型癲癇患者，其中只有50%的患者的發(fā)作可以達到完全消失，而其他類型的皮層發(fā)育不良的癲癇患者中，顯示有52.3%的患者可以達到發(fā)作完全消失。而對于沒有明確病灶的患者，只有53.5%患者可以達到發(fā)作可以完全消失。切除手術(shù)和神經(jīng)調(diào)控相互結(jié)合，針對不同患者的特點來治療藥物難治性癲癇患者，也許可以更好地幫助患者。

神經(jīng)調(diào)控治療癲癇是一個新的方向和選擇，可能作為藥物難治性癲癇的第三種治療方法。這只是單中心的長期效果體驗，還需要更多的中心的大數(shù)據(jù)來支持相關(guān)結(jié)果。

藥物難治性癲癇使用不同的刺激靶點進行DBS治療，均可以有效地減少患者的發(fā)作頻率。在這5個刺激靶點中，丘腦底核和杏仁核抗癲癇發(fā)作的效果因其可以達到100%的患者減少50%以上的發(fā)作，在5個刺激靶點中占有一定的優(yōu)勢。此次隨訪患者中接受DBS治療的時間：丘腦前核電刺激患者最長已經(jīng)達到8年以上，海馬電刺激患者最長已經(jīng)達3年以上，丘腦底核電刺激患者最長已經(jīng)達2年以上；杏仁核電刺激患者最長已經(jīng)達3年以上，中央中核電刺激患者最長已經(jīng)達2年以上；DBS治療藥物難治性癲癇還是一個新的事物，還需要時間和臨床數(shù)據(jù)來驗證和總結(jié)，使更多的藥物難治性癲癇患者可以獲得好的、長效的效果，甚至可以達到完全無發(fā)作的效果。

感謝為這項工作做出貢獻的技師團隊。