吳蘊(yùn)春,華玉蓉,葛海艷
宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤,其發(fā)生率在所有癌癥中排名第二,以鱗狀細(xì)胞癌居多,約占宮頸癌的80%[1]。宮頸癌的傳統(tǒng)治療方法包括手術(shù)切除、放療和化療。然而手術(shù)切除和單一化療不能完全控制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移,特別是對(duì)于晚期宮頸癌效果較差[2]。研究表明,靶向藥物聯(lián)合化療治療宮頸癌安全性高,并已逐漸成為宮頸癌治療的趨勢(shì)[3]。貝伐珠單抗是一種抑制血管生長的分子靶向藥物,已逐漸用于治療晚期宮頸癌患者[4]。長春瑞濱對(duì)許多實(shí)體瘤和淋巴瘤具有抑制活性[5]。因此,對(duì)于在一線化療方案中失敗或復(fù)發(fā)的宮頸癌患者,可以探索應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合長春瑞濱化療。血清鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag)、腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factor ,TSGF)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)可以作為宮頸癌診斷的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行研究。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療晚期宮頸癌的效果及對(duì)SCC-Ag、TSGF、CYFRA21-1等因子的影響。
1.1 研究對(duì)象回顧性分析2017年1月至2019年12月江南大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科治療的80例宮頸癌患者臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《2016年NCCN宮頸癌臨床實(shí)踐指南》[6]。納入標(biāo)準(zhǔn):符合國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期中的Ⅱ~Ⅲ期;一線化療后疾病有所進(jìn)展;Karnofsky評(píng)分>70分;具有可測(cè)量的病灶(即至少有一條可精確測(cè)量徑線)。排除標(biāo)準(zhǔn):臨床資料不完整;對(duì)所研究藥物過敏者;合并有肝腎功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能異常、HIV感染、精神疾病等其他疾病。本次研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):201701016)。
1.2分組和治療方法根據(jù)治療方案分為貝伐珠組(n=39)和對(duì)照組(n=41)。對(duì)照組給予長春瑞濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,1 mL∶10 mg,國藥準(zhǔn)字H19990278)治療,第1天和第8天靜脈滴注,劑量為30 mg/m2,溶于等滲鹽水,于短時(shí)間內(nèi)(15~20 min)靜脈輸入。貝伐珠組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予貝伐珠單抗(100 mg∶4 mL,德國:Roche Diagnostics GmbH,國藥準(zhǔn)字S20170035)治療,化療前1 天靜脈滴注7.5 mg/kg。長春瑞濱的用法和劑量與對(duì)照組相同,每3周一次為1個(gè)周期。兩組患者均治療4個(gè)周期。
1.3化療療效及不良反應(yīng)判斷所有患者隨訪至疾病進(jìn)展,末次隨訪時(shí)間為 2020年12月1日。參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR)為腫瘤消失并維持4周以上;部分緩解(PR)為腫瘤體積較治療前縮小≥50%,并維持4周以上;疾病穩(wěn)定(SD)為腫瘤體積較治療前縮小<50%或體積增大≤25%;疾病進(jìn)展(PD)為腫瘤體積較治療前增加>25%或出現(xiàn)新病灶。不良反應(yīng):根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的化療常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),觀察化療期間發(fā)生情況??陀^緩解率(ORR)和臨床控制率(DCR)計(jì)算公式如下:
ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%
DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%
1.4檢測(cè)方法在2組患者治療前后的清晨收集空腹肘靜脈血3 mL,以2500 r/min的速度離心10 min,并收集上清液-80 ℃冰箱保存。用流式細(xì)胞儀(美國BD公司)測(cè)量患者血液中CD3 +,CD4 +和CD8 +的水平,并通過電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中血清鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamouscellcarcinoma relatedantigen,SCC-Ag)、腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factors,TSGF)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen21-1,CYFRA21-1)的水平,試劑盒購自美國雅培公司,所有實(shí)驗(yàn)操作均嚴(yán)格按照試劑盒上的說明進(jìn)行。測(cè)量方法:使用傳統(tǒng)CT、X線片,MRI檢測(cè),并記錄最大徑(LD)、病灶最長徑。其最小長度如下: CT掃描10 mm(CT掃描層厚≤5 mm),臨床常規(guī)檢查儀器 10 mm(腫瘤病灶不能用測(cè)徑儀器準(zhǔn)確測(cè)量的應(yīng)記錄為不可測(cè)量),胸部x-射線20 mm。
2.1 一般資料比較貝伐珠組和對(duì)照組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。
表 1 入組宮頸癌患者一般資料的比較
2.2化療療效比較貝伐珠組ORR、DCR明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。
表 2 入組宮頸癌患者化療療效的比較[n(%)]
2.3化療前后血清SCC-Ag、TSGF等比較貝伐珠組和對(duì)照組化療后血清SCC-Ag、TSGF和CYFRA21-1較化療前降低(P<0.05);貝伐珠組化療后血清SCC-Ag、TSGF和CYFRA21-1明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。
表 3 入組宮頸癌患者化療前后血清SCC-Ag、TSGF和CYFRA21-1比較
2.4化療前后免疫指標(biāo)比較貝伐珠組和對(duì)照組化療后血清CD3+和CD4+較化療前降低(P<0.05),而CD8+較化療前升高(P<0.05);貝伐珠組化療后血清CD3+和CD4+明顯高于對(duì)照組(P<0.05),而CD8+明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。
表 4 入組宮頸癌患者化療前后免疫指標(biāo)比較
2.5不良反應(yīng)比較貝伐珠組和對(duì)照組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。
表 5 入組宮頸癌患者不良反應(yīng)的比較[n(%)]
宮頸癌是臨床上常見的惡性腫瘤,發(fā)病機(jī)制尚不清楚,可能與患者早婚、早產(chǎn)和性傳播疾病有關(guān)?;颊咴缙谂R床癥狀不明顯,發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于中晚期,目前晚期宮頸癌的治療方法主要是化療。長春瑞濱是一種具有周期特異性的微管合成藥物,其作用機(jī)理是與微管蛋白結(jié)合,在細(xì)胞有絲分裂過程中形成微管障礙,從而影響惡性腫瘤,達(dá)到細(xì)胞增殖治療的目的[7]。由于中晚期局部腫瘤較大,與之相關(guān)的危險(xiǎn)因素很多,例如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,宮旁轉(zhuǎn)移和深層間質(zhì)浸潤,導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)率增加,單一化療藥物療效有限[8]。因此需要為晚期宮頸癌患者選擇合適的治療方法延長患者生存期。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤血管與宮頸癌的發(fā)展和病變密切相關(guān),其提供腫瘤生長所需的血液供應(yīng),營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn),利于腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[9-10]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可以用作治療晚期宮頸癌的理想靶標(biāo)[11]。貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體,其作用機(jī)制是選擇性地與VEGF結(jié)合并阻斷其生物學(xué)活性,從而抑制VEGF與其受體Flt-1和KDR結(jié)合,腫瘤血管的形成受抑制,從而阻斷腫瘤的生長[12]。本研究對(duì)晚期宮頸癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療,對(duì)其治療效果和患者預(yù)后進(jìn)行研究。
本研究結(jié)果顯示,貝伐珠組化療療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,ORR和DCR明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。表明貝伐珠單抗聯(lián)合長春瑞濱在改善患者癥狀和延緩疾病進(jìn)展方面有更好的表現(xiàn),兩者起到協(xié)同的作用,這可能與晚期宮頸癌的局部廣泛浸潤和對(duì)單一化療藥物不敏感有關(guān),單獨(dú)的長春瑞濱治療對(duì)亞臨床和小轉(zhuǎn)移瘤無效。TSGF是與腫瘤細(xì)胞增殖,浸潤和轉(zhuǎn)移過程相關(guān)的多種代謝物質(zhì)的總稱,與腫瘤的發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),TSGF對(duì)子宮頸癌的早期診斷比其他檢測(cè)指標(biāo)更加敏感[13]。CYFRA 21-1是上皮細(xì)胞骨架的主要成分,在宮頸癌鱗狀細(xì)胞癌淋巴結(jié)和外周血中高表達(dá)[14]。SCC-Ag是腫瘤相關(guān)抗原TA-4的亞型,當(dāng)細(xì)胞變?yōu)閻盒阅[瘤時(shí),活化的蛋白激酶會(huì)促進(jìn)細(xì)胞降解,并釋放大量可溶性SCC-Ag,從而導(dǎo)致SCC-Ag在血清和組織液中高表達(dá)[15-16]。貝伐珠組和對(duì)照組化療后血清SCC-Ag、TSGF和CYFRA21-1較化療前降低;化療后血清SCC-Ag、TSGF和CYFRA21-1明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。原因是:貝伐珠單抗和化學(xué)治療藥物一起使用時(shí)可以增加血管的通透性并增強(qiáng)藥物的敏感性。T淋巴細(xì)胞亞群在機(jī)體的抗腫瘤免疫中起著重要的作用,是抵御腫瘤細(xì)胞入侵的第一道防線。研究表明,宮頸癌患者免疫功能降低,大多對(duì)化療藥物不敏感、不耐受,藥物療效降低[17]。本研究結(jié)果顯示,貝伐珠組和對(duì)照組化療后血清CD3+和CD4+較化療前明顯降低,而CD8+較化療前明顯升高(P<0.05);貝伐珠組化療后血清CD3+和CD4+明顯高于對(duì)照組,CD8+明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。原因是貝伐珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療可在腫瘤中引起局部炎癥反應(yīng),增強(qiáng)抗腫瘤免疫作用,減少腫瘤引起的免疫抑制作用,并最大程度地避免對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群的損害,對(duì)化療藥物的耐受性增強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示,貝伐珠組與對(duì)照組之間的不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,也沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng),這表明貝伐珠單抗不會(huì)增加不良反應(yīng)的嚴(yán)重性,并且不容易加劇毒性和不良作用,這與一些報(bào)道的結(jié)果[18]一致,表明本研究的結(jié)果具有較高的合理性和可靠性,并具有一定的參考價(jià)值。
目前,宮頸癌的臨床研究較多[19-20],貝伐珠單抗在臨床研究中的研究日益增多,對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者也顯示出良好的療效[21-22]。本研究創(chuàng)新性的將貝伐珠單抗和長春瑞濱聯(lián)合用于治療晚期宮頸癌患者,對(duì)患者免疫指標(biāo)和血清腫瘤標(biāo)志物水平聯(lián)合檢測(cè),發(fā)現(xiàn)疾病控制率較高,它在改善患者癥狀和延緩疾病進(jìn)展方面具有優(yōu)勢(shì),患者的耐受性良好,總體不良反應(yīng)輕微。本研究的樣本量很小,但為治療易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌提供了參考。
綜上所述,貝伐珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療晚期宮頸癌有較好的效果,改善患者免疫功能,降低血清SCC-Ag、TSGF、CYFRA21-1。