飛行人員抗結(jié)核治療中不良反應(yīng)分析

李曉娟，周 平，朱飛云，連晉桃，司慧遠(yuǎn)，方 怡

結(jié)核病的發(fā)病近年呈現(xiàn)上升態(tài)勢[1]。飛行人員屬于特殊群體，感染結(jié)核后較長時(shí)間的治療及藥物的不良反應(yīng)較普通人群對職業(yè)的影響更大。本研究介紹空軍特色醫(yī)學(xué)中心收治的飛行人員結(jié)核治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者共8例，旨在探討飛行人員結(jié)核治療中的不良反應(yīng)及對飛行的影響，為飛行人員結(jié)核治療藥物的更好應(yīng)用及監(jiān)測管理提供依據(jù)。

1 病例資料

1.1 對象 本組8例系2005年6月—2020年6月間在我中心住院診治的飛行人員肺結(jié)核患者，男7例，女1例，年齡22～46歲，既往均身體健康，亦無明確結(jié)核感染史。飛行機(jī)種涵蓋教練機(jī)、殲擊機(jī)、轟炸機(jī)、運(yùn)輸機(jī)、直升機(jī)等5個(gè)機(jī)種。飛行時(shí)間160～3 800 h。臨床類型分別為繼發(fā)性肺結(jié)核4例、結(jié)核性胸膜炎1例、肺結(jié)核合并結(jié)核性胸膜炎1例、肺結(jié)核合并支氣管結(jié)核1例、肺門淋巴結(jié)及縱隔淋巴結(jié)結(jié)核1例。

1.2 不良反應(yīng) 5例高尿酸血癥，4例肝損害，2例周圍神經(jīng)炎，1例視神經(jīng)損害，1例皮膚改變，1例抑郁癥。8例患者治療藥物及不良反應(yīng)情況詳見表1。

表1 8例患者治療藥物及不良反應(yīng)情況

1.3 各種不良反應(yīng)主要表現(xiàn)及治療轉(zhuǎn)歸 5例高尿酸血癥患者既往均無痛風(fēng)病史，尿酸正常，抗結(jié)核治療均應(yīng)用過吡嗪酰胺，尿酸509 μmol/L～784 μmol/L，5例患者均未出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛癥狀，1例加用別嘌呤醇治療，均于停藥后尿酸恢復(fù)正常。4例肝損害患者均無慢性肝病史，既往肝功能正常，肝損害均為應(yīng)用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)，共同藥物有利福平、異煙肼、乙胺丁醇，肝損害均為輕中度，無臨床癥狀，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶最高未超過200 IU/L，均無膽紅素升高、低蛋白血癥及凝血功能障礙等嚴(yán)重肝損害的表現(xiàn)，分別給與甘草酸二銨腸溶膠囊、雙環(huán)醇、水飛薊賓等保肝對癥治療后肝功能恢復(fù)。2例周圍神經(jīng)炎患者均應(yīng)用過異煙肼、乙胺丁醇抗結(jié)核治療，1例患者右手拇指、食指及中指輕度麻木，加用甲鈷胺、維生素B6片、維生素B1片營養(yǎng)神經(jīng)治療，并將異煙肼改為對氨基水楊酸異煙肼，仍感手指麻木，停用對氨基水楊酸異煙肼，改為吡嗪酰胺后好轉(zhuǎn)。另1例表現(xiàn)為下肢皮膚輕度麻木，加用甲鈷胺、維生素B1片營養(yǎng)神經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。1例皮膚改變應(yīng)用氯法齊明導(dǎo)致[2]，表現(xiàn)為應(yīng)用藥物后全身皮膚泛紅并逐漸加深，停用藥物后皮膚顏色轉(zhuǎn)黑，停藥已2年皮膚顏色未恢復(fù)。1例視神經(jīng)損害為抗結(jié)核治療后第6個(gè)月開始出現(xiàn)，考慮與乙胺丁醇相關(guān)，表現(xiàn)為雙眼無痛性視力下降，伴視野縮小、畏光，伴暗環(huán)境視力下降，診斷“乙胺丁醇中毒性視神經(jīng)病變”，給與停用乙胺丁醇，激素沖擊、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，病情無明顯緩解。1例抑郁癥患者為肺門淋巴結(jié)及縱隔淋巴結(jié)核，應(yīng)用異煙肼、乙胺丁醇、利福噴汀、左氧氟沙星規(guī)律抗結(jié)核7個(gè)月余，期間出現(xiàn)抑郁反應(yīng)，經(jīng)心理科醫(yī)師會(huì)診診斷抑郁癥。

1.4 醫(yī)學(xué)鑒定情況 8例中飛行合格5例，其中轉(zhuǎn)換機(jī)種1例；飛行不合格2例，其中1例為抑郁癥、1例為視神經(jīng)損害；飛行暫不合格1例，為肺結(jié)核合并支氣管內(nèi)膜結(jié)核。飛行合格患者出院后，隨訪2～3年，身體狀況良好，飛行正常。

2 討論

結(jié)核病作為結(jié)核分枝桿菌引起的慢性呼吸道傳染病，嚴(yán)重危害人民群眾健康。飛行人員中結(jié)核病包括肺結(jié)核也有較高發(fā)病率[3-6]。結(jié)核的治療藥物較多，療程較長，各類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率亦較高，因此要格外關(guān)注抗結(jié)核藥的不良反應(yīng)，包括藥物性肝損害、周圍神經(jīng)病、視神經(jīng)損害、痛風(fēng)等，其中以高尿酸血癥最多可占不良反應(yīng)的56%左右[7-8]，肝損害可以達(dá)到20%，嚴(yán)重的肝損害可以危及生命；其他皮膚、血液、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟都可被累及甚至出現(xiàn)較嚴(yán)重的后果[9-11]。本組8例患者占同期收治的肺結(jié)核的38.1%，治療中出現(xiàn)5例高尿酸血癥，4例肝損害，2例周圍神經(jīng)炎，1例視神經(jīng)損害，1例皮膚改變，1例抑郁癥，其中以藥物性肝損害及高尿酸血癥為多，以視神經(jīng)病變及抑郁癥為重及難以恢復(fù)。4例患者出現(xiàn)1種并發(fā)癥、2例出現(xiàn)2種并發(fā)癥、2例出現(xiàn)3種及以上并發(fā)癥，所出現(xiàn)的不良反應(yīng)除了抑郁癥與抗結(jié)核藥物的直接作用待商榷外，其他均考慮為不良反應(yīng)，這些并發(fā)癥的出現(xiàn)使飛行人員結(jié)核病的治療、預(yù)后及鑒定變得復(fù)雜和困難。

飛行人員是特殊群體，長期的抗結(jié)核治療對其身體及心理考驗(yàn)極大，化療藥物的不良反應(yīng)對飛行人員的飛行會(huì)造成直接或間接的影響，關(guān)系到飛行安全及飛行鑒定。主要藥物異煙肼可致周圍神經(jīng)炎、肝損害；利福平導(dǎo)致胃腸道不適、肝損害、皮疹和血小板減少；吡嗪酰胺致肝損害、高尿酸血癥；鏈霉素導(dǎo)致聽力障礙，平衡障礙；乙胺丁醇導(dǎo)致球后神經(jīng)炎，視力模糊，暗點(diǎn)。這些不良反應(yīng)均會(huì)造成飛行員身體不適或飛行耐力下降，甚至可能直接導(dǎo)致飛行不合格?？菇Y(jié)核藥物可導(dǎo)致重度肝損害[8]，進(jìn)而出現(xiàn)嚴(yán)重的乏力、消化道癥狀、黃疸及凝血功能障礙，影響飛行人員身體健康，本組4例藥物性肝損害均為輕中度，無臨床癥狀，經(jīng)保肝對癥治療后肝功能恢復(fù)，這可能與飛行人員本身身體素質(zhì)好有關(guān)。本組高尿酸血癥5例為最多，考慮均因應(yīng)用吡嗪酰胺導(dǎo)致[6]，高尿酸血癥可以導(dǎo)致痛風(fēng)，關(guān)節(jié)疼痛，影響飛行耐力，目前診斷痛風(fēng)屬于飛行不合格情況，本研究5例患者均未出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛癥狀，并均于停藥后尿酸恢復(fù)正常。本組2例周圍神經(jīng)炎患者均應(yīng)用過異煙肼、乙胺丁醇抗結(jié)核治療，表現(xiàn)為手指及下肢皮膚麻木。周圍神經(jīng)炎是較常見的藥物不良反應(yīng)，大部分與應(yīng)用異煙肼相關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)道異煙肼每日12.5～15.6 mg/kg發(fā)生率可達(dá)10%～15%[12]，而這種以末端感覺障礙為主的周圍神經(jīng)損害無疑會(huì)直接影響到飛行安全。本組2例經(jīng)改換藥物及營養(yǎng)神經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。

本組2例患者因抗結(jié)核治療不良反應(yīng)導(dǎo)致停飛，其中1例為視神經(jīng)損害患者，診斷“乙胺丁醇中毒性視神經(jīng)病變”。1例抑郁癥患者，規(guī)律抗結(jié)核期間出現(xiàn)抑郁反應(yīng)，經(jīng)心理科醫(yī)師會(huì)診診斷抑郁癥。常規(guī)劑量的乙胺丁醇導(dǎo)致視神經(jīng)損害的概率低于1%[13]，但由于乙胺丁醇不易發(fā)生耐藥而應(yīng)用廣泛及對視神經(jīng)炎的認(rèn)識(shí)提高及關(guān)注，近年在治療過程報(bào)道乙胺丁醇導(dǎo)致視神經(jīng)損害的情況及概率不斷提高[14]。乙胺丁醇導(dǎo)致視神經(jīng)損害的機(jī)制至今尚未完全清楚，其癥狀可表現(xiàn)為視力減退、視野缺損、色覺異常，后期可發(fā)生視神經(jīng)萎縮，甚至可以導(dǎo)致失明[15]。這些情況的出現(xiàn)對于飛行人員的職業(yè)生涯來說是致命的，本例患者為抗結(jié)核治療后第6個(gè)月開始出現(xiàn)，表現(xiàn)為雙眼無痛性視力下降，伴視野縮小、畏光，伴暗環(huán)境視力下降，給與停用乙胺丁醇，激素沖擊、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，病情無明顯緩解，最終停飛。另1例停飛患者停飛原因?yàn)橐钟舭Y，而發(fā)病是否完全與應(yīng)用抗結(jié)核藥物相關(guān)證據(jù)不足?？菇Y(jié)核藥物對中樞神經(jīng)的影響可以表現(xiàn)為興奮、嗜睡、幻覺、錐體外系癥狀、癲癇等，甚至意識(shí)障礙、精神失常[16]，對于飛行人員來說這些癥狀的出現(xiàn)都是不適合繼續(xù)飛行的。而且結(jié)核屬于慢性傳染病，不適合集體生活，患者在抗結(jié)核治療時(shí)間較長效果一般時(shí)容易情緒不穩(wěn)定，導(dǎo)致焦慮抑郁，嚴(yán)重影響飛行安全。

結(jié)核損害飛行人員的身體健康，而治療藥物的不良反應(yīng)已經(jīng)成為干擾治療效果的重要因素[17]，因此，必須強(qiáng)調(diào)飛行人員結(jié)核患者的規(guī)范治療，推行在航空軍醫(yī)直接面視下督導(dǎo)化療，確?；颊咴谌煶讨幸?guī)律、聯(lián)合、適量和不間斷地實(shí)施規(guī)范化療，減少耐藥性和不良反應(yīng)的產(chǎn)生，最終獲得治愈。結(jié)核治療藥物的選擇強(qiáng)調(diào)規(guī)范化，對飛行人員應(yīng)該是“一般原則”和“個(gè)體化原則”相結(jié)合才是較為完整的規(guī)范化[18]，需慎重選擇抗結(jié)核藥物，熟悉每一種藥物可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，特別要注意一線抗結(jié)核藥及其可能產(chǎn)生的主要不良反應(yīng)，盡量采取某些預(yù)防措施。要充分了解病史及實(shí)驗(yàn)室檢查情況，有過高尿酸血癥盡量不適用吡嗪酰胺，有過肝損害及肝炎病史的可同時(shí)給與相應(yīng)的保肝藥物[19]，并保持對患者正常隨訪。應(yīng)該特別注意乙胺丁醇的視神經(jīng)損害，有報(bào)道劑量為25 mg/（kg·d）的乙胺丁醇視神經(jīng)炎的發(fā)生率為1%～2%，而15 mg/（kg·d）則很少發(fā)生[20]，視神經(jīng)損害一般在治療后2到3個(gè)月出現(xiàn)，但也可以在整個(gè)病程中發(fā)生甚至突然發(fā)生，具有不可預(yù)測性[21-23]，而且嚴(yán)重的甚至造成永久性視神經(jīng)損害，對飛行的影響是致命的。導(dǎo)致視神經(jīng)損害的危險(xiǎn)因素有糖尿病、腎功能不全、青光眼、吸煙、酗酒、缺乏維生素B等[24]，因而飛行人員結(jié)核的治療在選擇乙胺丁醇應(yīng)充分考慮上訴影響因素，應(yīng)用乙胺丁醇注意不能超劑量，甚至是否應(yīng)用乙胺丁醇對飛行人員抗結(jié)核治療都值得商榷。治療期間對地面觀察治療的飛行人員要求在飛行人員健康登記本上詳細(xì)說明需要觀察的目的、要求、返院時(shí)間和注意事項(xiàng)，特別注意有無感覺異常、關(guān)節(jié)疼痛、視覺變化等不適。需定期返院復(fù)查肝腎功能、尿酸等；特別是應(yīng)用乙胺丁醇及異煙肼的飛行人員需每日自行或由航空軍醫(yī)檢測視力情況，每月定期眼科就診復(fù)查。

患有活動(dòng)性肺結(jié)核的飛行人員由于有癥狀，治療藥物的不良反應(yīng)以及需要緊密隨訪等原因，至少在其早期治療階段，應(yīng)離開駕駛倉；因與駕駛艙內(nèi)其他機(jī)組成員緊密而頻繁的接觸和令人忌諱的共用一些設(shè)備問題，列入傳染源的飛行員與伙伴共用頭戴耳機(jī)、氧氣面罩等時(shí)應(yīng)注意預(yù)防傳染其他人員。總之在飛行人員肺結(jié)核的治療過程中，對于可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)及其導(dǎo)致的心理及生理問題應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，給患者提供治愈疾病的機(jī)會(huì)，從而最大限度地為我軍保存戰(zhàn)斗力。