人參“異病同治”糖尿病和勃起功能障礙的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制探究

趙琦 王寧 閆菲 代恒恒 王浩浩 鄺浩 馮雋龍

摘要 目的：運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測人參治療糖尿病和勃起功能障礙的活性成分、作用靶標(biāo)與關(guān)鍵通路，以探究人參“異病同治”的作用機(jī)制。方法：通過檢索中醫(yī)藥證候關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫（SymMap）、中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺（TCMSP）和中藥分子機(jī)制的生物信息學(xué)分析工具（BATMAN）獲取人參所含成分及靶標(biāo)，結(jié)合OMIM、GeneCards疾病數(shù)據(jù)庫分別獲取糖尿病和勃起功能障礙2種疾病的共同靶標(biāo)，將二者取交集得到藥物-疾病蛋白質(zhì)靶標(biāo)并導(dǎo)入STRING平臺進(jìn)行蛋白質(zhì)交互網(wǎng)絡(luò)分析，并通過Cytoscape軟件構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)模塊及基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路功能注釋。結(jié)果：人參治療糖尿病和勃起功能障礙共病機(jī)制與藥物應(yīng)答、缺氧應(yīng)答、腺苷酸環(huán)化酶激活腎上腺素能受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、血管收縮調(diào)節(jié)、對尼古丁的反應(yīng)等生物學(xué)功能相關(guān)聯(lián)，主要通過調(diào)節(jié)cGMP-PKG、核因子κB、HIF-1、TNF等信號通路來實(shí)現(xiàn)異病同治的作用。結(jié)論：人參治療糖尿病和勃起功能障礙的共病作用機(jī)制主要是通過參與血管生成、促進(jìn)增殖細(xì)胞的遷移和趨化、降低血管內(nèi)炎癥等多途徑綜合干預(yù)，從而發(fā)揮單味中藥“異病同治”的藥效作用。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);人參;糖尿病;勃起功能障礙;異病同治;蛋白質(zhì)互作;信號通路;血管生成

Research on the Mechanism of Network Pharmacology of Radix Ginseng for “Different Diseases

with the Same Treatment” in Diabetes Mellitus and Erectile Dysfunction

ZHAO Qi1，WANG Ning2，YAN Fei1，DAI Hengheng1，WANG Haohao1，KUANG Hao1，F(xiàn)ENG Junlong1，

DENG Sheng1，WANG Shizhen1，XU Hongsheng1，LI Haisong3

（1 Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Zhongwei Hospital of Traditional Chinese

Medicine，Ningxia Hui Autonomous Region，Zhongwei 755000，China; 3 Dongzhimen Hospital，

Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To use network pharmacology methods to predict the active ingredients，targets and key pathways of Radix Ginseng in the treatment of diabetes mellitus and erectile dysfunction，so as to explore the common mechanism of the traditional Chinese medicine“ treating different diseases with the same treatment”.Methods：Through searching SymMap，TCMSP and BATMAN database，we obtained the components and targets of Radix Ginseng.Combined with OMIM，GeneCards disease database，we obtained the common targets of diabetes mellitus and erectile dysfunction respectively.We took the intersection of the 2 to obtain the drug-disease protein target and imported it into the STRING platform for protein interaction network analysis，and used Cytoscape software to construct a network module and GO enrichment analysis and KEGG pathway function annotation.Results：The mechanism and biological functions of Radix Ginseng in the treatment of diabetes mellitus and erectile dysfunction were related to drug response，hypoxia response，adenylate cyclase activation of adrenergic receptor signal transduction pathway，vasoconstriction regulation and response to nicotine.Correlation，mainly through the regulation of cGMP-PKG，NF-κB，HIF-1，TNF and other signal pathways to achieve the same treatment of different diseases.Conclusion：The mechanism of Radix Ginseng in the treatment of diabetes mellitus and erectile dysfunction is mainly through the participation in angiogenesis，promoting the migration and chemotaxis of proliferating cells，reducing intravascular inflammation and other comprehensive interventions to exert the efficacy of single Chinese medicinal of “different diseases with the same treatment” effect.

Keywords Network pharmacology; Radix Ginseng; Diabetes mellitus; Erectile dysfunction; Treat different diseases with the same treatment; Protein-protein interaction; Signaling pathway; Angiogenesis

中圖分類號：R259;R285.6文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.15.014

糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）是當(dāng)前影響全球人類健康的重要的非傳染疾?。∟oncommunicable Diseases，NCD）之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球已有超過4.15億人患有糖尿病或伴有早期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。在中國，糖尿病患病率高達(dá)10.7%，糖尿病患者人數(shù)為世界首位[2]。勃起功能障礙（Erectile Dysfunction，ED），是指陰莖不能持續(xù)達(dá)到或維持充分的勃起以獲得滿意的性生活，是DM的常見并發(fā)癥之一[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，DM男性患者ED的發(fā)生率是非ED患者1.9～5倍，有超過75%的糖尿病患者患有ED[4]。糖尿病會損傷患者的血管內(nèi)皮、神經(jīng)和內(nèi)分泌功能，最終使海綿體勃起功能受到嚴(yán)重影響。正因如此，DM ED比普通ED更難治療。磷酸二酯酶5抑制劑（PDE5i）是ED治療的一線用藥，而僅有60%DM ED患者服用PDE5i可以改善勃起，且長期服用可能出現(xiàn)消化不良、頭痛等不良反應(yīng)[5]。其他療法，如陰莖假體植入等也會存在容易誘發(fā)感染等后果。中醫(yī)藥在糖尿病及其并發(fā)癥方面有獨(dú)特認(rèn)識，中藥因其作用溫和、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，正逐漸受到醫(yī)學(xué)界重視。

人參（Panax ginseng C.A.Mey.，PG）性溫，味甘、微苦、微溫。歸脾、肺經(jīng)，有大補(bǔ)元?dú)?，?fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺的功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中將人參列為上品，認(rèn)為其可以“補(bǔ)五臟，安精神，定魂魄……久服，輕身延年”。藥理學(xué)研究證明，人參中富含多種蛋白、多聚糖和皂苷類物質(zhì)，具有抗氧化、抗腫瘤、抗心血管疾病、抗衰老、改善記憶力的功效[6]。臨床中人參對糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓和性功能障礙表現(xiàn)出更好的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)表明，人參皂苷Rg1能通過減輕氧化應(yīng)激損傷改善DM ED大鼠勃起功能[7]。然而，人參治療糖尿病和勃起功能障礙共病的作用機(jī)制研究仍不夠全面，應(yīng)進(jìn)行深入研究。

隨著藥理學(xué)的發(fā)展，傳統(tǒng)的單一藥物治療單一疾病藥學(xué)研究已經(jīng)很難適用于多因素作用下的復(fù)雜性疾病的治療。英國著名藥理學(xué)家Hopkins首先引入了“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”的概念，是從藥物作用靶點(diǎn)與疾病相互作用的整體性和系統(tǒng)性出發(fā)進(jìn)行研究，這與中藥“多成分-多靶點(diǎn)”研究思路不謀而合，能夠更加全面地揭示中藥復(fù)雜的作用機(jī)制[8]。近年來，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討中藥“異病同治”的研究也逐漸增多，如吳丹等[9]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探究了逍遙散治療糖尿病和抑郁癥“異病同治”的作用機(jī)制;Wang等[10]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究右歸丸聯(lián)合補(bǔ)中益氣湯治療勃起功能障礙和早泄共病的藥理機(jī)制等。因此，本研究將采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，從中醫(yī)藥“異病同治”角度全面分析人參潛在活性成分、作用靶點(diǎn)，系統(tǒng)闡明人參治療糖尿病和勃起功能障礙的潛在作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 人參化學(xué)成分及靶點(diǎn)篩選

在中醫(yī)藥證候關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫（SymMap）、中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）和中藥分子機(jī)制的生物信息學(xué)分析工具（BATMAN）中檢索人參的全部化學(xué)成分及對應(yīng)靶點(diǎn)信息。SymMap收錄了2015版《中華人民共和國藥典》包含的499種草藥以及對應(yīng)的1 717個中醫(yī)證候，并將中醫(yī)癥狀對應(yīng)到961個西醫(yī)癥狀，同時(shí)收錄了5 235個與這些證候關(guān)聯(lián)的疾病、19 595個草藥成分、4 302個藥物靶點(diǎn)，以及這6種類型的數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。SymMap通過這種方式將中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從表型到分子層面加以關(guān)聯(lián)。根據(jù)化合物口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%和類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18作為活性化合物的篩選條件，將3個數(shù)據(jù)庫的成分預(yù)測靶點(diǎn)合并，建立人參化學(xué)成分-靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集。

1.2 DM ED靶點(diǎn)的獲取

以“Diabetes mellitus”和“Erectile dysfunction”為關(guān)鍵詞，分別在在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM，https：//omim.org）疾病靶標(biāo)和GeneCard數(shù)據(jù)庫（https：//genealacart.genecards.org/）中篩選糖尿病和勃起功能障礙相關(guān)靶點(diǎn)，并將2個疾病的相關(guān)靶點(diǎn)構(gòu)建韋恩圖取交集，得到DM ED靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫。

1.3 人參活性成分-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

通過將人參靶點(diǎn)與DM ED靶點(diǎn)取交集，得到人參治療DM ED共同靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫。構(gòu)建人參成分靶點(diǎn)-DM ED疾病靶點(diǎn)的映射關(guān)系，并將人參成分、作用靶點(diǎn)及映射關(guān)系導(dǎo)入Cytoscape 3.6.1軟件，最終繪制“活性成分-作用靶點(diǎn)”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖。圖中中藥、疾病、藥物活性成分和作用靶點(diǎn)用“節(jié)點(diǎn)”表示，節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)之間關(guān)系用“邊”表示。

1.4 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

蛋白質(zhì)相互作用分析有助于從系統(tǒng)的角度研究疾病作用機(jī)制和分子的作用靶點(diǎn)。將人參與DM ED的共同靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/，ver.11.0）中進(jìn)行蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein Protein Interaction，PPI）分析。將PPI分析的結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape 3.6.1軟件進(jìn)行可視化展示，并根據(jù)軟件中Cytohubba插件計(jì)算網(wǎng)絡(luò)中核心程度最高的前8位蛋白質(zhì)，最終可預(yù)測出潛在核心靶標(biāo)。

1.5 基因注釋分析

基因注釋分析包括基因本體（Gene Ontology，GO）功能分析和京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析2種。GO功能分析主要用于描述基因靶點(diǎn)的功能，包括細(xì)胞組分（Cell Component，CC）、分子功能（Molecular Function，MF）和生物過程（Biological Process，BP）。KEGG富集分析可以得到人參和DM ED共同靶點(diǎn)所富集的信號通路。將共同靶點(diǎn)導(dǎo)入David數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifcrf.gov/）中可進(jìn)行GO功能和KEGG通路富集分析。GO和KEGG分析均以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6 成分-靶標(biāo)-通路網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

篩選KEGG排名前10位通路，并結(jié)合文獻(xiàn)檢索，得到可能與DM ED治療相關(guān)的通路，并找到富集在通路上對應(yīng)的靶標(biāo)，并與人參中活性成分對應(yīng)，最終構(gòu)建“成分-靶標(biāo)-通路”多元網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。

2 結(jié)果

2.1 人參活性成分與潛在靶點(diǎn)篩選

在SymMap、TCMSP和BATMAN中篩選人參所包含的化合物，并根據(jù)OB≥30%和DL≥0.18對化合物進(jìn)行篩選后，得到人參潛在有效化合物26種，預(yù)測對應(yīng)的化合物靶點(diǎn)115個。人參中候選的活性成分信息見表1。

2.2 人參活性成分與潛在靶點(diǎn)篩選

在OMIM、GENECARD數(shù)據(jù)庫檢索DM和ED相關(guān)靶點(diǎn)，得到DM靶點(diǎn)8 539個，ED靶點(diǎn)902個。構(gòu)建韋恩圖取交集后，得到DM伴ED疾病靶點(diǎn)732個。見圖1。將人參潛在活性成分靶點(diǎn)和DM ED疾病靶點(diǎn)取交集后，得到人參治療DM ED潛在靶點(diǎn)42個。見圖2。

2.3 活性成分-靶點(diǎn)-疾病調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將人參活性成分與DM ED共同靶點(diǎn)信息及映射關(guān)系導(dǎo)入到Cytoscape軟件，建立“活性成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖。見圖3。利用軟件中Network Analyzer功能對此網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析，其中節(jié)點(diǎn)的重要程度用“Degree”表示。在本網(wǎng)絡(luò)中，Degree前3位化合物為Kaempferol（山萘酚，Degree=22），Stigmasterol（豆甾醇，Degree=14），F(xiàn)umarine（藍(lán)堇堿，Degree=12）。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)

將共同靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫，得到PPI網(wǎng)絡(luò)圖，由Cytoscape進(jìn)行可視化展示，圖中共有114節(jié)點(diǎn)和794條邊。見圖4。運(yùn)用Cytohubba插件得到候選前8位核心基因，包括VACM1、IL10、TNF、NOS3、ICAM1、SELE、CASP3、HMOX1。見圖5。

2.5 GO分析

為了全面地理解人參治療DM ED的潛在藥理機(jī)制，運(yùn)用DAVID數(shù)據(jù)庫對上述靶點(diǎn)進(jìn)行GO和KEGG富集分析。GO分析結(jié)果提示人參治療DM ED基因BP顯著富集在藥物應(yīng)答（GO：0042493）、缺氧應(yīng)答（GO：0001666）、腺苷酸環(huán)化酶激活腎上腺素能受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（GO：0071880）、血管收縮調(diào)節(jié)（GO：0045907）、對尼古丁的反應(yīng)（GO：0035094）等過程。見圖6。CC主要分布在細(xì)胞質(zhì)膜（GO：0005886）、細(xì)胞膜筏（GO：0045121）、質(zhì)膜的組成部分（GO：0005887）、細(xì)胞外空間（GO：0005615）、神經(jīng)元細(xì)胞體（GO：0043025）等位置。見圖7。MF主要富集在類固醇結(jié)合（GO：0005496）、α1-腎上腺素受體活性（GO：0004937）、血紅素結(jié)合（GO：0020037）、蛋白酶結(jié)合（GO：0002020）、類固醇激素受體活性（GO：0003707）等功能。見圖8。

2.6 KEGG分析

KEGG富集分析得到信號通路113條，結(jié)合文獻(xiàn)檢索并刪除與“cancer”相關(guān)通路，根據(jù)P值大小，選擇顯著性較高的前20條通路進(jìn)行氣泡圖繪制。與DM ED相關(guān)的重要的信號通路包括：cGMP-PKG信號通路（hsa04022）、核因子κB信號通路（hsa04064）、HIF-1信號通路（hsa04066）、TNF信號通路（hsa04668）等。見圖9。

2.7 成分靶點(diǎn)通路圖

據(jù)KEGG通路富集的結(jié)果，結(jié)合文獻(xiàn)得到與DM ED密切相關(guān)的信號通路，并將通路中富集的蛋白與人參的活性成分與潛在靶點(diǎn)相映射，得到人參活性成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)圖，并用Cytoscape軟件可視化展示。人參治療DM ED涉及山柰酚、豆甾醇、藍(lán)堇堿等12種成分，其對應(yīng)的靶標(biāo)主要包括NOS3、ICAM1、VCAM1、TNF等26個，以上靶標(biāo)可富集在cGMP-PKG、NF-κB、HIF-1、TNF等通路中。見圖10。

3 討論

中醫(yī)“異病同治”是指不同疾病在發(fā)展過程中表現(xiàn)出類似的證候，可以采用同樣的治法?！爱惒⊥巍弊鳛橹笇?dǎo)中醫(yī)臨床的重要法則，體現(xiàn)出中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢，也是中醫(yī)整體思維的具體體現(xiàn)。中醫(yī)對于糖尿病的認(rèn)識歷史悠久，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載：“凡治消癉……肥貴人，則膏梁之疾也”“此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也。肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！碧悄虿』颊唛L期飲食不節(jié)，喜食肥甘辛辣，濕濁內(nèi)生，阻礙中焦氣機(jī)，脾失健運(yùn)。若脾氣虛弱，脾胃升降失常，水谷精微疏布異常，血脈充養(yǎng)不足，陰莖絡(luò)脈失榮，則勃起困難，發(fā)為陽痿。若脾氣虛弱，濕濁內(nèi)生，濕邪下注，阻于陰莖絡(luò)脈，陰莖血絡(luò)不通，則勃起不堅(jiān)。因此，糖尿病和勃起功能障礙在發(fā)病的過程中均有相似病機(jī)，其本質(zhì)在于中焦脾胃虛弱，氣機(jī)疏利失常。在臨床中治療糖尿病合并勃起功能障礙應(yīng)從健運(yùn)脾氣著手，常常單用或在復(fù)方中加入人參大補(bǔ)元?dú)猓a(bǔ)脾益氣。目前人參在治療糖尿病、改善性功能方面也得到越來越多的研究。

本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法分析了人參治療糖尿病勃起功能障礙的有效成分，如山萘酚、豆甾醇、藍(lán)堇堿等。其中，山萘酚為黃酮醇類化合物，藥理學(xué)研究證明其具有抗癌、抗氧化、抗病毒增強(qiáng)機(jī)體免疫等多種作用[11]。研究證明，山萘酚可通過核因子κB通路抑制糖尿病大鼠肝臟炎癥反應(yīng)，從而增強(qiáng)糖尿病大鼠胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[12]。豆甾醇屬于植物甾醇類，植物甾醇是重要的營養(yǎng)劑能夠促進(jìn)動物發(fā)育，同時(shí)還具有降低膽固醇、減少心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)證明植物甾醇能夠通過減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的氧化、炎癥和胰腺β細(xì)胞損傷而發(fā)揮治療保護(hù)作用[13]。山萘酚、豆甾醇也被觀察到能夠使大鼠陰莖PDE5水平提高，改善陰莖勃起功能。此外，上述藥物成分均具有相對較高的口服生物利用度，因此，它們可能被認(rèn)定為治療DM ED的代表性化合物。

人參治療DM ED的潛在作用機(jī)制主要通過作用于IL10、TNF、NOS3、ICAM1、VACM1等靶點(diǎn)，及影響cGMP-PKG、核因子κB信號通路、HIF-1、TNF等信號通路。一氧化氮合酶3（Endothelial Nitric Oxide Synthase，NOS3）主要通過誘導(dǎo)分泌一氧化氮（NO）促進(jìn)血管舒張，參與血管生成。目前研究認(rèn)為，NO是海綿體觸發(fā)陰莖勃起的重要神經(jīng)遞質(zhì)，其作用機(jī)制主要通過活化鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）將鳥苷三磷酸（GTP）催化為環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），cGMP進(jìn)入胞內(nèi)使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子減少，導(dǎo)致陰莖海綿體內(nèi)平滑肌舒張，血管內(nèi)血流增加，繼而促進(jìn)陰莖充血勃起[14-15]。通過對大鼠的陰莖海綿體NOS3測定，糖尿病大鼠組NOS3水平明顯下降;同時(shí)糖尿病患者的陰莖海綿體中NOS活性也有所下降，證明糖尿病能夠使cGMP生成減少，弱化NO-cGMP-PKG通路對勃起的影響，從而影響陰莖功能[16]。VCAM-1是免疫球蛋白家族中一種重要的跨膜糖蛋白細(xì)胞黏附分子，受體是極遲活化抗原-4（VLA-4，又稱整合素α4β1）和整合素α4β7，均屬于整合素家族。ICAM-1是另一個免疫球蛋白超家族成員，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附，促進(jìn)增殖細(xì)胞的遷移和趨化[17]。ICAM-1和VCAM-1是血管內(nèi)皮功能相關(guān)因子，正常情況下，二者表達(dá)量均較低，而在血管內(nèi)皮環(huán)境發(fā)生改變時(shí)升高。在高糖水平下，血管中糖基化終產(chǎn)物（Advanced Glycation Endproducts，AGEs）水平明顯升高，激活I(lǐng)CAM-1和VCAM-1等血管黏附因子，對血管內(nèi)皮造成損傷，從而影響勃起功能[18]。長期的高血糖狀態(tài)也會誘導(dǎo)血管微環(huán)境炎癥狀態(tài)，激活核因子κB、TNF等炎癥信號通路，從而內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致NO生成量減少，進(jìn)而導(dǎo)致DM ED的發(fā)生，提示人參可通過抑制黏附因子表達(dá)，降低血管內(nèi)炎癥，從而改善血管內(nèi)皮微環(huán)境以治療DM ED[19-20]。

綜上所述，本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法從“多成分-多靶點(diǎn)”的角度揭示人參對于糖尿病和勃起功能障礙“異病同治”的作用機(jī)制，深入闡明了人參治療糖尿病勃起功能障礙靶基因特性。不過，本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行成分和靶點(diǎn)的預(yù)測仍為理論預(yù)測的結(jié)果，后續(xù)將開展體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)和臨床研究來確證該理論，以提高臨床用藥的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。

參考文獻(xiàn)

[1]Zheng Y，Ley SH，Hu FB.Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications[J].Nat Rev Endocrinol，2018，14（2）：88-98.

[2]Zimmet P，Alberti KG，Magliano DJ，et al.Diabetes mellitus statistics on prevalence and mortality：facts and fallacies[J].Nat Rev Endocrinol，2016，12（10）：616-622.

[3]NIH Consensus Conference.Impotence.NIH Consensus Development Panel on Impotence[J].JAMA，1993，270（1）：83-90.

[4]Hatzimouratidis K，Amar E，Eardley I，et al.Guidelines on male sexual dysfunction：erectile dysfunction and premature ejaculation[J].Eur Urol，2010，57（5）：804-814.

[5]Hedelin H，Strberg P.Treatment for erectile dysfunction based on patient-reported outcomes：to every man the PDE5 inhibitor that he finds superior[J].Drugs，2005，65（16）：2245-2251.

[6]Guo MK，Shao S，Wang DD，et al.Recent progress in polysaccharides from Panax ginseng C.A.Meyer[J].Food Funct，2021，12（2）：494-518.

[7]Bai LT，Gao JL，Wei F，et al.Therapeutic Potential of Ginsenosides as an Adjuvant Treatment for Diabetes[J].Front Pharmacol，2018，9：423.

[8]Zhang WD，Chen Y，Jiang HH，et al.Integrated strategy for accurately screening biomarkers based on metabolomics coupled with network pharmacology[J].Talanta，2020，211：120710.

[9]吳丹，高耀，向歡，等.逍遙散“異病同治”抑郁癥和糖尿病的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作用機(jī)制研究[J].中草藥，2019，50（8）：1818-1827.

[10]Wang Y，Yu W，Shi CL，et al.Network Pharmacology of Yougui Pill Combined with Buzhong Yiqi Decoction for the Treatment of Sexual Dysfunction[J].Evid Based Complement Alternat Med，2019，2019：1243743.

[11]雷曉青，陳鰲，劉毅，等.山萘酚藥理作用的研究進(jìn)展[J].微量元素與健康研究，2017，34（2）：61-62.

[12]Luo C，Yang H，Tang C，et al.Kaempferol alleviates insulin resistance via hepatic IKK/NF-κB signal in type 2 diabetic rats[J].Int Immunopharmacol，2015，28（1）：744-750.

[13]Rout D，Chandra Dash U，Kanhar S，et al.The modulatory role of prime identified compounds in the bioactive fraction of Homalium zeylanicum in high-fat diet fed-streptozotocin-induced type 2 diabetic rats[J].J Ethnopharmacol，2020，260：113099.

[14]Yang B，Liu L，Peng Z，et al.Functional Variations in the NOS3 Gene Are Associated With Erectile Dysfunction Susceptibility，Age of Onset and Severity in a Han Chinese Population[J].J Sex Med，2017，14（4）：551-557.

[15]Akintunde JK，Akintola TE，Aliu FH，et al.Naringin regulates erectile dysfunction by abolition of apoptosis and inflammation through NOS/cGMP/PKG signalling pathway on exposure to Bisphenol-A in hypertensive rat model[J].Reprod Toxicol，2020，95：123-136.

[16]Yamagishi S.Potential clinical utility of advanced glycation end product cross-link breakers in age-and diabetes-associated disorders[J].Rejuvenation Res，2012，15（6）：564-572.

[17]Zhang Y，Huo W，Wen Y，et al.Silencing Nogo-B receptor inhibits penile corpus cavernosum vascular smooth muscle cell apoptosis of rats with diabetic erectile dysfunction by down-regulating ICAM-1[J].PLoS One，2019，14（8）：e0220715.

[18]Lin F，Gou X.Panax notoginseng saponins improve the erectile dysfunction in diabetic rats by protecting the endothelial function of the penile corpus cavernosum[J].Int J Impot Res，2013，25（6）：206-211.

[19]Eser N，Yolda?A，Yigin A，et al.The protective effect of Ferula elaeochytris on age-related erectile dysfunction[J].J Ethnopharmacol，2020，258：112921.

[20]Roumeguère T，Zouaoui Boudjeltia K，Babar S，et al.Effects of phosphodiesterase inhibitors on the inflammatory response of endothelial cells stimulated by myeloperoxidase-modified low-density lipoprotein or tumor necrosis factor alpha[J].Eur Urol，2010，57（3）：522-528.

（2021-03-04收稿 責(zé)任編輯：張樂杰）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81704086）;中華中醫(yī)藥學(xué)會青年人才托舉工程項(xiàng)目（CACM-2018-QNRC2-C05）

作者簡介：趙琦（1995.03—），男，博士研究生在讀，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療男科疾病研究，E-mail：13520029590@163.com

通信作者：李海松（1960.01—），男，博士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療男科疾病研究，E-mail：1028bj@sina.com