單味中藥有效成分抗心血管病變的分子機制

陳聰 夏君彥 李冬 林謙

摘要 單味中藥治療心血管疾病分子機制涉及抗氧化應(yīng)激、抗纖維化、抑制細胞凋亡、抗炎癥和改善線粒體功能等方面，現(xiàn)對單味中藥在心血管疾病中的作用進行綜述，旨在為心血管病的防治提供參考。

關(guān)鍵詞 中藥有效成分;分子機制;心血管病變;氧化應(yīng)激;纖維化;細胞凋亡;炎癥;線粒體

Molecular Mechanism of the Effective Ingredients of Single Chinese Medicinal Against Cardiovascular Diseases

CHEN Cong1， XIA Junyan2， LI Dong2， LIN Qian1

（1 Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China; 2 Dongfang Hospital，

Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China）

Abstract The molecular mechanism of single Chinese medicinal in the treatment of cardiovascular disease involves anti-oxidative stress， anti-fibrosis， inhibition of cell apoptosis， anti-inflammatory and improvement of mitochondrial function etc. This paper reviews the role of single Chinese medicinal in cardiovascular disease， in order to provide reference for the prevention and treatment of cardiovascular disease.

Keywords Active ingredients of Chinese medicinal; Molecular mechanism; Cardiovascular disease; Oxidative stress; Fibrosis; Apoptosis; Inflammation; Mitochondria

中圖分類號：R284文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.15.026

近年來，青蒿素在瘧疾治療中的成功范例引起了人們對豐富的中草藥資源的關(guān)注。心血管疾病領(lǐng)域的臨床前研究已經(jīng)對單味中藥成分進行了廣泛的分析，并顯示了它們的抗氧化應(yīng)激，抗纖維化，抑制細胞凋亡，抗炎癥和改善線粒體功能的活性，這表明源自單味中藥的成分可能成為拮抗心血管病變的寶貴來源?，F(xiàn)針對中藥有效成分拮抗心血管病變的作用機制研究進展做一綜述，以期對臨床合理應(yīng)用中藥治療心血管疾病提供理論依據(jù)。

1 抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是心血管病變的主要原因之一，正常細胞由于存在超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD），過氧化氫酶（Catalase，CAT），過氧化物酶（Peroxidase，POD）以及谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）等抗氧自由基酶系統(tǒng)，通過清除過量的活性氧類（Reactive Oxygen Species，ROS）使細胞免于損傷。病變損傷使得細胞內(nèi)還原型輔酶Ⅱ（Nicotinamide Adenine Dinucleotidephosphate，NADPH）、一氧化氮合酶（NOS）、黃嘌呤氧化酶（XOD）及線粒體中的電子傳遞（ETC）產(chǎn)生氧化損傷的過程，從而影響血管內(nèi)皮，降低內(nèi)皮細胞對一氧化氮（NO）生物利用度，并通過介導(dǎo)內(nèi)皮損傷，引起功能障礙[1]。如心肌缺血再灌注時由于抗氧能力下降，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)白細胞趨化性和炎癥的產(chǎn)生造成嚴重的心肌細胞損傷，影響心功能即心臟收縮功能[2]。鈣超載和氧化應(yīng)激水平升高導(dǎo)致線粒體膜和電子傳遞鏈的損傷，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放和線粒體氧化磷酸化的解偶聯(lián)，這些變化隨后引發(fā)線粒體結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致細胞代謝減少[3]。

研究表明，中藥黃連的提取物小檗堿可以減少心肌超氧化物生成，提高MDA含量和SOD活性，并減輕中性粒細胞浸潤和炎癥反應(yīng)，從而保護心肌免受心肌再灌注心肌氧化應(yīng)激損傷[4]。從補骨脂（豆科）種子中分離出來的單萜酚，補骨脂酚（BAK）通過激活SIRT1/PGC-1a通路，可以減弱線粒體氧化損傷，并且增加線粒體琥珀酸脫氫酶，細胞色素氧化酶和線粒體超氧化物歧化酶的活性，保護心肌細胞[5]。其他中藥有效成分抗氧化應(yīng)激的分子機制見表1。

2 抗纖維化

心肌纖維化（Myocardial Fibrosis，MF）是以細胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）分泌增加及過量沉淀為特點的，由于細胞外基質(zhì)的合成與降解失調(diào)，各類心肌細胞膠原排列紊亂，比例失衡，是多種心肌疾病、心力衰竭及心律失常等心臟疾病的主要原因之一[11]。心肌纖維化是高血壓、心肌梗死、病毒性心肌炎、動脈粥樣硬化、糖尿病、心力衰竭等多種心血管疾病共同的病理產(chǎn)物。其作用機制多復(fù)雜，與氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)、生長因子等相關(guān)。心肌纖維化的調(diào)控因子中，TGF-β參與成纖維細胞的分化、增殖、ECM的生成與遷移。TGF-β家族包含5種同型調(diào)節(jié)蛋白，TGF-β1是其主要亞型，Smads蛋白是其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。心肌成纖維細胞包含5種膠原蛋白，以Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維為主。TGF-β1介導(dǎo)膠原纖維表達和纖聯(lián)蛋白合成上升及分解下降[11]。Wnt通路包含的主要有Wnt蛋白20種，并參與心肌細胞分化、增殖、凋亡，并在細胞極性和細胞衰老中具有重要作用。Wnt通路又分為經(jīng)典和非經(jīng)典通路，非經(jīng)典通路分為，Wnt/Ca2+信號通路、平面細胞極性通路[12]。

對于中藥有效成分抗纖維化的研究較多。因此，中藥能夠抵抗心肌纖維化的物質(zhì)基礎(chǔ)是由于其成分較為復(fù)雜性，但也增加了對具體成分的研究增加了難度。所以，中藥有效成分的研究更有利于說明中藥療效的內(nèi)在機制。具體中藥有效成分的研究見表2。

3 抑制細胞凋亡

細胞凋亡（Apoptosis）由多種心血管疾病導(dǎo)致的低氧、氧化應(yīng)激等刺激誘導(dǎo)并發(fā)生，該機制進一步是心血管疾病惡化重要因素之一[21]。心肌細胞凋亡由凋亡效應(yīng)物Caspase引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細胞凋亡。Caspase可由內(nèi)在途徑（線粒體凋亡途徑）激活[22]，內(nèi)在途徑中，細胞色素C（CytC）介導(dǎo)，通過Bcl-2蛋白家族調(diào)節(jié)。另一方面，死亡受體Fas與配體結(jié)合，可啟動死性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起細胞凋亡。許多中藥有效成分都可通過抑制Bax、cyt-c、Caspase和上調(diào)Bcl-2等線粒體途徑機制抑或者通過抑制外在途徑方式，抑制細胞凋亡保護心肌。如和厚樸酚在STZ誘導(dǎo)的糖尿病1型大鼠模型中通過SIRT1-Nrf2信號通路，增加Bcl-2/Bax比例，并減少Cleaved Caspase 3和胞質(zhì)細胞色素C的表達，從而抑制細胞凋亡。見表3。

4 抗炎癥

作為影響心血管事件發(fā)生的關(guān)鍵因素[28]，炎癥反應(yīng)在心血管疾病中具有重要的促進作用。例如，隨著對冠心病研究的不斷深入，炎癥貫穿了動脈粥樣硬化的各個階段，從脂質(zhì)條紋的形成，到斑塊破裂?？寡字委煴徽J為治療心血管疾病最有前途的干預(yù)靶點[29]。參與心血管疾病炎癥過程的包括細胞成分（單核細胞、巨噬細胞及淋巴細胞等），炎癥介質(zhì)（IL-1、IL-6、TNF、AngⅡ等）。中藥被應(yīng)用于治療心血管疾病過程中，抗炎是其主要機制之一。

中藥成分槲皮素是一種AMPK的激動劑，在氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞氧化損傷模型中，通過激活A(yù)MPK，并通過抑制NOX2、NOX4減少氧化應(yīng)激損傷，并提高eNOS，改善內(nèi)皮細胞功能。蘿卜硫素是一種天然存在于廣泛食用的蔬菜中的異硫氰酸酯，特別是西蘭花，在糖尿病的心臟保護中起著重要作用。在2型糖尿?。═2DM）誘導(dǎo)的心肌病模型中，通過LKB1/AMPK信號通路下調(diào)PAI-1，TNF-α，CTGF，TGF-β，3-NT等，改善心臟的炎癥反應(yīng)，從而預(yù)防T2DM誘導(dǎo)的脂毒性和心肌病[30]。見表4。

5 改善線粒體功能

心臟對線粒體產(chǎn)生的能量代謝具有高度依賴性，心肌細胞中線粒體占據(jù)心肌體積的30%，每天通過氧化磷酸化并使用脂肪酸作為底物，合成6～7 kg的ATP[31]。使心臟ATP供應(yīng)與需求相匹配，對于滿足心臟興奮與收縮偶合的需求至關(guān)重要。線粒體除了作為供應(yīng)能源的關(guān)鍵外，還在細胞內(nèi)充當鈣庫，參與細胞凋亡和壞死途徑，以及充當Krebs循環(huán)和脂肪酸β-氧化的代謝樞紐[32]。而受損的線粒體除產(chǎn)生的ATP更少，并產(chǎn)生危險量的活性氧（ROS），累積的ROS可能會破壞線粒體DNA，膜脂和呼吸系統(tǒng)復(fù)合蛋白，導(dǎo)致氧化破壞的災(zāi)難性前饋循環(huán)，最終導(dǎo)致細胞死亡，因此，維持健康的線粒體功能對于心臟穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[33-35]。見表5。

6 結(jié)論

我們?nèi)婊仡櫫藛挝吨兴幊煞衷谵卓剐难芗膊》矫嫠龅呐Γ⒅刂赋隽似鋵π难芗膊∞卓棺饔玫淖C據(jù)和相關(guān)機制，希望對進一步開發(fā)潛在的治療策略提供新的見解。

盡管在臨床前研究中中藥成分在拮抗心血管病變?nèi)〉昧撕艽筮M展，但尚未將其轉(zhuǎn)化為可用于人類受試者的臨床藥物。以缺乏生物利用度為代表的一系列障礙阻礙了中藥活性成分進一步使用以及開發(fā)，此外，在研究中藥活性成分拮抗心血管病變中，采用不同的研究模型會導(dǎo)致差異?？傮w而言，基礎(chǔ)、臨床研究人員以及臨床醫(yī)生的協(xié)調(diào)努力對于增進我們對單味中藥成分潛在健康益處的理解至關(guān)重要。

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（2020-03-13收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）

本期責(zé)任編輯：徐穎

基金項目：國家自然科學(xué)基金委員會青年科學(xué)基金項目（81803906）;林謙北京市中醫(yī)局科技提升項目（2012C01）

作者簡介：陳聰（1991.10—），男，博士研究生在讀，研究方向：氣血相關(guān)理論與心血管疾病的臨床和基礎(chǔ)研究，E-mail：706427081@qq.com

通信作者：林謙（1962.05—），女，博士，主任醫(yī)師，研究方向：氣血相關(guān)理論與心血管疾病的臨床和基礎(chǔ)研究;心氣虛證的實質(zhì)研究;中西醫(yī)結(jié)合防治冠狀動脈介入治療后再狹窄研究;循證醫(yī)學(xué)與中西醫(yī)結(jié)合心血管病研究，E-mail：linqian62@126.com