大氣細(xì)顆粒物金屬組分對(duì)呼吸系統(tǒng)損害的研究進(jìn)展

周興業(yè)，周傳飛，李晨薇，高艷芳，張小康

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2020級(jí)碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生與健康管理學(xué)院，江西 贛州 341000）

近年來，全國大范圍霧霾事件的發(fā)生雖得到一定程度的控制，但大氣污染導(dǎo)致的健康危害問題仍受到高度關(guān)注。大氣細(xì)顆粒物又稱PM2.5，是空氣中粒徑≤2.5μm顆粒物的總稱，也是空氣污染的主要成分之一。因其粒徑微小，可通過呼吸進(jìn)入呼吸道深部，直接造成呼吸系統(tǒng)損害?？諝饧?xì)顆粒物是多種化合物組成的混合物，其中金屬組分的水平及其對(duì)呼吸系統(tǒng)的危害一直是研究的熱點(diǎn)，人群流行病學(xué)研究表明細(xì)顆粒物及其金屬可增加呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和死亡率［1-2］。為控制細(xì)顆粒物及其金屬組分造成的危害，本文匯總近年來關(guān)于大氣細(xì)顆粒物金屬組分對(duì)呼吸系統(tǒng)損害的研究，分析其中的金屬成分及其帶來的健康損害，為開展細(xì)顆粒物金屬組分對(duì)呼吸系統(tǒng)損害的機(jī)制研究和防控工作服務(wù)。

1 PM 2.5的常見金屬組分和來源分析

國內(nèi)外學(xué)者通過采樣和檢測(cè)分析等方法，對(duì)大氣細(xì)顆粒物中的金屬元素構(gòu)成做出了詳細(xì)分析（表1）。韓力慧等［3］收集北京市4個(gè)季節(jié)多個(gè)地點(diǎn)的空氣樣品，發(fā)現(xiàn)交通和建筑活動(dòng)中懸浮的道路灰塵是北京市空氣中顆粒物污染的主要來源之一，其中鈣、銅、鋅、鎳、鉛和鎘是主要污染的金屬元素。LIU P等［4］研究西安市PM2.5中的金屬組分，發(fā)現(xiàn)在收集到的樣品中，鋅、鈦、砷元素含量最高，占總量的72.1%。GONZáLEZ LT等［5］分析了墨西哥蒙特雷市夏季和冬季PM2.5中的金屬組分，其中鐵、鋅和銅較為豐富。SHABANDA IS等［6］也發(fā)現(xiàn)鉻、鉛、銅和鋅是收集到的PM2.5樣品中最具代表性的金屬，同時(shí)揭示了在上述環(huán)境中過量暴露會(huì)導(dǎo)致人群健康風(fēng)險(xiǎn)隱患增大。

表1 不同地區(qū)大氣細(xì)顆粒物常見金屬組分

匯總發(fā)現(xiàn)大氣細(xì)顆粒物PM2.5常見的金屬成分有鋅、銅、鎳、釩、鉛、鎘、鐵等。不同季節(jié)和不同地理位置大氣顆粒物組分各有不同，且其對(duì)引起的疾病發(fā)病率和死亡率有不同的影響［7］，僅以北京市為例，細(xì)顆粒物中年均質(zhì)量濃度前5名的金屬元素從高到低依次為鈦、錳、鉛、銅和鉻，這5種元素占金屬元素總質(zhì)量濃度的91.93%［8］。對(duì)于中國北方部分地區(qū)來說，春季沙塵天氣大氣細(xì)顆粒物中錳、鈦和釩的含量較多；而冬季受燃煤的影響，鉛、鈷、銅、鋅等金屬的含量相應(yīng)增加［4］。

2 PM 2.5的金屬組分與呼吸系統(tǒng)的炎性反應(yīng)

既往研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)PM2.5可以引起呼吸系統(tǒng)炎性反應(yīng)水平增高，被認(rèn)為是機(jī)體對(duì)于PM2.5刺激的一種防御反應(yīng)［9］。PM2.5的可溶性金屬組分會(huì)誘導(dǎo)呼吸道發(fā)生炎癥反應(yīng)。OGINOK等［10］研究表明PM2.5中的酸溶性金屬可能參與了PM2.5誘導(dǎo)的過敏性氣道炎癥的發(fā)病機(jī)制。LEETHAMM等［11］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明在高暴露水平下，亞急性暴露于不同重金屬含量的細(xì)顆粒物中，能夠誘導(dǎo)一定程度的肺部炎癥。PARDOM等［12］指出在道路附近收集的細(xì)顆粒物中存在的金屬是造成短暫肺部炎癥和氧化應(yīng)激的主要原因，該實(shí)驗(yàn)在歐洲主要城市路邊收集的大氣顆粒物水溶性提取物，發(fā)現(xiàn)提取物能誘導(dǎo)24 h炎癥反應(yīng)。另一研究考察了反復(fù)暴露于城市顆粒物對(duì)小鼠肺部炎癥的影響，城市顆粒物中存在的水溶性金屬可能是多次暴露于城市顆粒物的肺部和全身性反應(yīng)的主要驅(qū)動(dòng)因素［13］。

鎳、釩、鉛、鎘是常見存在于細(xì)顆粒物中的金屬元素。大氣細(xì)顆粒物中的鎳元素能夠引起支氣管肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞積聚和肺組織中炎性前細(xì)胞因子水平升高，顯著增強(qiáng)博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺損傷和纖維化［14］。CHUANGHC等［15］研究也得到相似結(jié)論，將空氣細(xì)顆粒物中的鎳、釩、鉛等多種可溶金屬，通過氣管滴注到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)暴露于鉛并伴有肺部炎癥浸潤后，支氣管肺泡灌洗液中的白細(xì)胞介素IL-6顯著增加。TA??等［16］研究也揭示了空氣污染物PM2.5中的鎘能夠通過激活致癌和炎癥轉(zhuǎn)錄因子STAT3和NF-κB，促進(jìn)炎癥、細(xì)胞通透性增加和肺上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。SCHAUMANNF等［17］研究揭示了環(huán)境顆粒物中過渡金屬組分可能在體內(nèi)毒性中發(fā)揮重要作用，富含鉛、銅等重金屬污染地區(qū)懸浮顆粒的吸入將會(huì)增加體內(nèi)IL-6、腫瘤壞死因子-α和支氣管肺泡灌洗細(xì)胞中氧化劑自由基生成。PM2.5中過渡金屬濃度的上升會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激并促進(jìn)細(xì)胞信號(hào)和轉(zhuǎn)錄因子的激活，進(jìn)而導(dǎo)致促炎介質(zhì)釋放的增加。

上述研究表明，大氣污染物PM2.5的可溶性金屬組分可進(jìn)入機(jī)體導(dǎo)致腫瘤壞死因子TNF-α和IL-6等炎癥因子表達(dá)增加，誘導(dǎo)IL-1β的大量產(chǎn)生，促使炎癥發(fā)生并引發(fā)呼吸道炎癥反應(yīng)。

3 PM 2.5的金屬組分與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激指的是機(jī)體在有害刺激下，體內(nèi)高活性分子例如活性氧等產(chǎn)生過多，體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。氧化應(yīng)激是由于過多自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一個(gè)負(fù)面作用［18］。

PM2.5中某些金屬組分是導(dǎo)致細(xì)胞過氧化、活性氧增加，造成肺部炎癥和氧化應(yīng)激的原因之一。體外研究表明，地下空氣中細(xì)顆粒物在活性氧生成和氧化應(yīng)激方面可能比城市大氣顆粒物更具毒性，這似乎主要是由于地下細(xì)顆粒物富含金屬導(dǎo)致［19］。VALAVANIDISA等［20］在研究關(guān)于大氣細(xì)顆粒物與人類健康的關(guān)系中揭示了具有氧化還原電位的過渡金屬在氧化脫氧核糖核酸損傷和膜脂質(zhì)過氧化的啟動(dòng)中起重要作用。SHUSTER-MEISELES T等［21］研究揭示了活性氧的產(chǎn)生是接觸顆粒物污染，尤其是金屬污染物。該研究從道路交通排放物中的可溶性金屬在促進(jìn)顆粒物誘導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生和抗氧化反應(yīng)啟動(dòng)方面的作用，發(fā)現(xiàn)路邊顆粒物中存在的砷、鋅、鐵是影響呼吸道促氧化和抗氧化作用的潛在因素。LIN等［22］認(rèn)為，大氣顆粒物的金屬成分具有氧化還原活性，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激和損傷。目前實(shí)驗(yàn)研究已大致確定能促使體內(nèi)活性氧和自由基產(chǎn)生過多，導(dǎo)致肺部氧化應(yīng)激的過渡金屬種類。SHAFER等［23］研究巴基斯坦大氣顆粒物中水溶性金屬的毒性作用，確定了錳、鈷、鐵、鎳為潛在的活性氧活性物種。

PM2.5的金屬組分導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和氧化損傷情況常通過生物標(biāo)志物反映。還原型谷胱甘肽（GSH）、氧化型谷胱甘肽（GSSG）、谷胱甘肽氧化還原比率（GRR）常被用作氧化應(yīng)激的標(biāo)志，實(shí)驗(yàn)表明新生大鼠接觸30μg·m-3以上濃度的含鐵顆粒會(huì)導(dǎo)致GSSG和GRR的含量顯著上升及抗氧化能力下降，誘導(dǎo)氧化損傷、細(xì)胞毒性和促炎反應(yīng)［24］。有研究發(fā)現(xiàn)釩、鎳和銅具有遺傳毒性，且這些過渡金屬可能參與顆粒物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，促進(jìn)氧化損傷的形成。釩在非細(xì)胞體系中產(chǎn)生8-OHdG（氧化損傷標(biāo)志物），能夠在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激［25］。有研究提出了不同看法，認(rèn)為釩、鉻、鎳和銅不但與自由基產(chǎn)生之間沒有關(guān)系，還能抑制2'-脫氧鳥苷羥基化為8-OHdG。自由基與粒子相關(guān)的硅、鐵、錳、鈦和鈷的不溶性部分有關(guān)。例如，不溶性硫化鎳既能誘導(dǎo)超氧陰離子又能誘導(dǎo)過氧化氫，而鎳、鎘和鈷的可溶性鹽類能抑制過氧化氫的產(chǎn)生。若想闡明顆粒在炎癥反應(yīng)或氧化應(yīng)激產(chǎn)生中的作用，應(yīng)更多關(guān)注顆粒不溶性成分對(duì)細(xì)胞和生物反應(yīng)的影響［26］。

部分研究提出活性氧過量產(chǎn)生是大氣細(xì)顆粒物的金屬元素和其他物質(zhì)協(xié)同作用的結(jié)果。VALAVANIDISA等［2］認(rèn)為大氣顆粒物中含有氧化還原活性過渡金屬、氧化還原循環(huán)醌類和多環(huán)芳烴，它們的協(xié)同作用產(chǎn)生活性氧。HOGERVORST JG等［27］也認(rèn)為，大氣環(huán)境顆粒物中的各種化合物，包括過渡金屬和芳香族有機(jī)化合物，可能會(huì)通過影響活性氧的生成造成不利影響。研究指出，大氣中可吸入的石英、金屬組分、礦物石棉纖維、汽油和柴油發(fā)動(dòng)機(jī)的煙灰、煙草煙霧共同參與多種氧化應(yīng)激機(jī)制，氧化應(yīng)激與巨噬細(xì)胞刺激、端?？s短、基因表達(dá)調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)錄因子激活等一系列生化途徑有關(guān)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生［28］。

過渡金屬的羥基自由基和羥基化生成能力與水溶性金屬的濃度有關(guān)，金屬的氧化還原反應(yīng)性和羥基自由基產(chǎn)生能力的強(qiáng)弱順序依次為鐵、釩、銅、鉻、鎳、鈷、鉛、鎘［29］。目前，氧化應(yīng)激已成為顆粒物肺毒性效應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制，大氣細(xì)顆粒物中的錳、鈷、鐵、鎳等過渡金屬與其他化合物聯(lián)合作用，在機(jī)體蓄積導(dǎo)致肺部的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可間接導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和肺部腫瘤的發(fā)生。

4 PM 2.5金屬組分與肺通氣功能

用力肺活量（FVC）是指盡力最大吸氣后盡力盡快所能呼出的最大氣量。除此外，20世紀(jì)50年代至今臨床上常用的評(píng)價(jià)肺通氣功能指標(biāo)還有一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）和一秒鐘用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）［30］。

大氣細(xì)顆粒物中的銅、鐵、錳、鋅等金屬元素可能能夠影響肺通氣功能，導(dǎo)致接觸者肺通氣功能下降。GEHRINGU等［31］研究大氣細(xì)顆粒物成分對(duì)兒童肺功能的影響，發(fā)現(xiàn)FEV1與PM2.5中的銅和鐵呈負(fù)相關(guān)。EEFTENSM等［32］對(duì)歐洲5個(gè)出生隊(duì)列，6歲以上人群的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1和FVC的下降與暴露于大多數(shù)環(huán)境顆粒物中金屬元素污染物有關(guān)，其中鎳元素對(duì)于上述肺功能指標(biāo)的負(fù)關(guān)聯(lián)程度最大。先前研究表明，尿中鋅等金屬含量與肺功能改變關(guān)系密切，對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換尿鋅值每增加1個(gè)單位，成人用力肺活量（FVC）減少35.72 mL，一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）減少24.89 mL［33-34］。HONG YC等［35］研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5中大多數(shù)金屬組分與兒童呼氣高峰流量（PEFR）的降低顯著相關(guān)，在急性呼吸窘迫綜合征期間，暴露于PM2.5金屬組分會(huì)導(dǎo)致兒童肺功能下降。

細(xì)顆粒物中的金屬元素不僅會(huì)對(duì)兒童等易感人群肺功能造成影響，還會(huì)對(duì)高暴露職業(yè)接觸人群的肺部通氣功能造成影響。KUMAR S等［36］測(cè)量了30名銅加工業(yè)工作的男性和30名年齡、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位匹配的男性的肺功能情況，結(jié)果表明在接觸銅塵工人中測(cè)得的肺功能參數(shù)FVC、FEV1顯著低于對(duì)照組。GOMESJ等［37］研究也在發(fā)現(xiàn)鑄鐵廠工人中，F(xiàn)EV1和FEV1/FVC等肺通氣功能指標(biāo)顯著較低。GHOLAMIA等［38］在評(píng)估伊朗某鐵礦粉塵作業(yè)工人的肺功能情況中也得到了類似結(jié)論，與未接觸粉塵的行政人員組成的對(duì)照組相比，接觸鐵礦粉塵礦工的暴露組的肺功能指標(biāo)明顯下降。HUANGY等［39］根據(jù)錳礦工人暴露于工作環(huán)境中細(xì)顆粒物濃度的不同進(jìn)行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)錳礦粉塵高濃度的暴露組FEV1和FEV1/FVC等肺功能指數(shù)值較低濃度的對(duì)照組顯著偏低。除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)兩組均有輕度或中度肺損傷，其中大多數(shù)為限制性通氣障礙。

上述流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，長期接觸大氣細(xì)顆粒物中的銅、鐵、錳等過渡金屬元素能夠促使兒童、老年人等易感人群和存在職業(yè)暴露的高危人群肺通氣功能下降，嚴(yán)重可能會(huì)導(dǎo)致通氣障礙和肺部功能障礙。

5 PM 2.5金屬組分與呼吸系統(tǒng)疾病

研究發(fā)現(xiàn)重金屬在黏膜纖毛清除受損、屏障功能降低、氣道炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡中有重要影響。流行病學(xué)數(shù)據(jù)也表明，大氣顆粒物中砷、鎘、汞和鉛等重金屬暴露與呼吸功能障礙和呼吸系統(tǒng)疾?。ê粑腊Y狀、哮喘、肺部癌癥等）關(guān)系密切［40-44］。

長期暴露于高濃度過渡金屬含量的環(huán)境中會(huì)誘發(fā)呼吸道癥狀。ZENGX等［40］研究發(fā)現(xiàn)，電子垃圾處理廠周圍環(huán)境的細(xì)顆粒物中鉛、鎘、鉻和錳的平均含量遠(yuǎn)大于城市其他地點(diǎn)，生活在電子廢物暴露區(qū)域可能會(huì)導(dǎo)致敏感人群出現(xiàn)呼吸道癥狀。暴露組人群中出現(xiàn)兒童咳嗽痰多，呼吸困難，喘息患病率高于對(duì)照組的現(xiàn)象。長期在暴露區(qū)域生活與血鉛、血鎘升高和咳嗽發(fā)生呈正相關(guān)。PATEL MM等［41］研究也發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)論，大氣環(huán)境中鎳、釩金屬的濃度與嬰兒喘息、咳嗽發(fā)生概率增加顯著相關(guān)，暴露于城市大氣顆粒物中金屬組分可能與年幼兒童的呼吸道癥狀有關(guān)。HEDMER M等［42］研究表明焊接工人有較高頻率的呼吸道癥狀，例如鼻塞（33%）和干咳（24%），且在該職業(yè)場(chǎng)所，焊工可吸入錳塵的幾何平均接觸量為0.08 mg·m-3（范圍值為0.01~2.13 mg·m-3）。除錳外，未發(fā)現(xiàn)其他各項(xiàng)暴露水平超過職業(yè)接觸限值。焊接工人產(chǎn)生的鼻塞、干咳等呼吸道癥狀可能與高濃度錳煙塵接觸有關(guān)。

接觸PM2.5中金屬可引起哮喘的發(fā)生。暴露于空氣中的細(xì)顆粒物是導(dǎo)致人群哮喘高發(fā)的危險(xiǎn)因素，細(xì)顆粒物的金屬成分大多數(shù)具有氧化還原活性，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。氣道上皮細(xì)胞和抗原呈遞樹突狀細(xì)胞是吸入顆粒物的主要和直接目標(biāo)，細(xì)顆粒物金屬組分誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激產(chǎn)生的調(diào)節(jié)信號(hào)以及它們之間的相互作用可能是影響哮喘發(fā)病機(jī)制的主要機(jī)制之一［22］。有研究揭示了環(huán)境空氣污染物濃度與人體呼吸道上皮細(xì)胞襯液中的活性氧產(chǎn)生速率和濃度之間的暴露-反應(yīng)關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在高污染環(huán)境中，含有氧化還原活性過渡金屬的細(xì)顆粒物可使極低頻區(qū)的活性氧濃度增加到足以發(fā)生呼吸道疾病的水平［43］。

成年人吸入顆粒物中的金屬組分能夠?qū)е路尾堪┌Y的發(fā)生。WU Y等［44］對(duì)我國珠江三角洲地區(qū)城市有毒金屬的顆粒物的健康風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，成人因接觸砷和鎘等重金屬導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加。ZHAOYONGZ等［45］對(duì)中國多個(gè)城市歷年來城市顆粒物中重金屬含量及健康影響進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大氣當(dāng)中多種重金屬組分對(duì)成年人存在致癌風(fēng)險(xiǎn)，其中鉻占總風(fēng)險(xiǎn)的90%以上，需要引起重視。一些學(xué)者也得出了類似結(jié)論，分析了北京市、西安市雁塔區(qū)大氣顆粒物中金屬污染及健康風(fēng)險(xiǎn)后發(fā)現(xiàn)在多種重金屬中具有最高的致癌風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)健康造成的威脅最大［46-47］。目前也有研究持反對(duì)意見，HEAL MR等［48］發(fā)現(xiàn)在調(diào)整顆粒物的影響后，其附著金屬組分對(duì)于呼吸系統(tǒng)疾病影響并不顯著，即使使用時(shí)間序列模型，也難以量化大氣顆粒物中的金屬暴露對(duì)健康的獨(dú)立效應(yīng)。

即使存在爭(zhēng)議，絕大部分研究仍然認(rèn)為長期接觸細(xì)顆粒物中的金屬組分會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)呼吸道癥狀、哮喘以及肺部癌癥的發(fā)生率上升，誘發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病。因此，減少大氣細(xì)顆粒物中有毒金屬接觸可被視為降低呼吸系統(tǒng)的病毒性疾病的易感性和嚴(yán)重性的有效手段。

6小 結(jié)

目前，國內(nèi)外學(xué)者通過人群流行病學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等多種方法對(duì)細(xì)顆粒物中的金屬組分對(duì)呼吸系統(tǒng)的損傷機(jī)制進(jìn)行研究并取得了一定進(jìn)展。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PM2.5的不同金屬組分能夠誘發(fā)呼吸系統(tǒng)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，這些改變可能是金屬組分引起肺功能下降和哮喘的重要機(jī)制之一。

基于不同地區(qū)PM2.5中金屬組分及水平不同，有必要在不同地區(qū)開展PM2.5金屬組分的呼吸系統(tǒng)損傷特征分析。由于空氣污染因素的多樣化，未來研究還需明確大氣PM2.5中多種金屬元素帶來的健康影響，開展更多的人群流行病學(xué)研究評(píng)估細(xì)顆粒物中的多種金屬組分對(duì)呼吸系統(tǒng)健康危害的聯(lián)合作用，以及金屬組分與其他空氣污染物對(duì)呼吸系統(tǒng)的協(xié)同損害關(guān)系，同時(shí)積極進(jìn)行大氣顆粒物中金屬成分的毒性機(jī)制研究，以促進(jìn)呼吸系統(tǒng)疾病的早期預(yù)防和控制。