原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床特征及影響預(yù)后的相關(guān)因素

劉諍，張鵬帥，宋子木，劉陽，劉帥

發(fā)病率約占顱內(nèi)腫瘤4%的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)屬于非霍奇金淋巴瘤，僅原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(如腦、腦膜或脊髓等)而無全身其他部位無受累。近年來，PCNSL呈現(xiàn)出在免疫功能正常人群中發(fā)病率明顯增加的趨勢(shì)[1]，因其惡性程度高、病情進(jìn)展快，導(dǎo)致患者預(yù)后普遍較差。PCNSL的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、臨床癥狀多不典型，目前診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然是立體定向活檢獲取腫瘤標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查；而治療手段也未規(guī)范統(tǒng)一，涵蓋手術(shù)、化療、放療和造血干細(xì)胞移植等。對(duì)PCNSL如何盡早準(zhǔn)確診斷、選擇治療方式及改善患者的預(yù)后一直是困擾臨床醫(yī)生的難題。本研究對(duì)寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科2008年6月—2019年12月收治的36例PCNSL患者臨床資料進(jìn)行回顧性總結(jié)和分析，探討PCNSL的臨床特征性表現(xiàn)及歸納影響預(yù)后的相關(guān)因素，旨在提高對(duì)PCNSL的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，全身其他系統(tǒng)未見受累；術(shù)后經(jīng)過組織病理學(xué)檢查確診，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：有遺傳或獲得性免疫性缺陷疾病，有惡性腫瘤及器官移植史，有嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病，近期接受過免疫抑制治療。本組病例中男性患者21例,女性患者15例(男：女=1.4:1)；年齡16～77歲，平均年齡(56.03±3.13)歲，>60歲22例(61.1%)，≤60歲14例(38.9%)；病程1周～1年，≤3個(gè)月者29例(80.6%)，>3個(gè)月者7例(19.4%)；術(shù)前診斷且與術(shù)后病理診斷相符合者15例(41.7%)，不符合者21例(58.3%)，其中術(shù)前“誤判”為膠質(zhì)瘤13例、轉(zhuǎn)移瘤5例、腦膜瘤2例、未定性腫瘤1例。

1.2 方法

1.2.1 資料收集與實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查 收集分析患者的臨床資料，包括一般資料、臨床癥狀與體征、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)及病理學(xué)檢查結(jié)果、治療方案、治療效果及預(yù)后等相關(guān)指標(biāo)。所有患者除常規(guī)檢查外，無腰椎穿刺術(shù)禁忌證者進(jìn)行腰穿腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞學(xué)檢測(cè)；影像學(xué)檢查包括顱腦CT、MRI平掃+增強(qiáng)掃描+波譜分析(magnetic resonance spectrum,MRS)+彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)、胸部CT、腹部彩超檢查。病理學(xué)檢查以2008年版WHO惡性淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為PCNSL[2]。

1.2.2 治療方案 36例患者中23例行開顱腫瘤切除術(shù)治療、13例行立體定向活檢術(shù)。術(shù)后治療方法選擇中，17例行放療+化療、9例僅行放療、8例僅行化療、2例未進(jìn)行任何后續(xù)治療。放療為全腦放療，劑量35～45 Gy；化療采取甲氨喋呤+替莫唑胺、利妥昔單抗、阿糖胞苷等藥物的聯(lián)合方案，3周一療程。根據(jù)患者的病情變化及放、化療的反應(yīng)決定療程次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將患者按照年齡、性別、病程、病灶數(shù)量、病灶周圍水腫程度、治療方案、Ki-67增殖指數(shù)進(jìn)行分組，SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，比較各因素與生存期的關(guān)系：Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析、Log-Rank法進(jìn)行因素分析，以P<0.05為統(tǒng)計(jì)有顯著性差異。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 本組患者中表現(xiàn)為顱高壓癥狀如頭痛、惡心等24例(66.7%)，肢體無力或偏癱18例(50.0%)，記憶力、精神或認(rèn)知功能障礙9例(25.0%)，不同形式的癲癇發(fā)作6例(16.7%)，言語功能障礙4例(11.1%)，共濟(jì)失調(diào)3例(8.3%)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 本組所有患者進(jìn)行的血尿便常規(guī)、凝血全套、肝腎功能、HIV抗原檢測(cè)均未見明顯異常。可行腰穿腦脊液檢查者19例，其中4例壓力≥180 mmH2O(21.0%)，12例蛋白含量>0.45 g/L(63.2%)，8例白細(xì)胞數(shù)>8×106/L且淋巴細(xì)胞升高明顯(42.1%)，腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。

2.4 影像學(xué)檢查 腫瘤位于幕上者31例(86.1%)、幕下者2例(5.6%)、幕上及幕下均累及者3例(8.3%)。病灶為單發(fā)者27例(75.0%)，其中額葉6例、顳葉5例、頂葉3例、枕葉1例、基底節(jié)及丘腦9例、胼胝體1例、小腦2例；多發(fā)者9例(25.0%)，多見于額顳葉、基底節(jié)、胼胝體及側(cè)腦室旁。

CT平掃顯示病灶呈現(xiàn)稍高密度者26例(72.2%)、等密度者9例(25.0%)、明顯高密度者1例(2.8%)。MRI平掃顯示病灶多為顱內(nèi)腫瘤常見的T1WI低信號(hào)、T2WI高信號(hào)。MRI增強(qiáng)掃描病灶均有強(qiáng)化，其中均勻強(qiáng)化25例(69.4%)、強(qiáng)化不均勻7例(19.4%)、環(huán)形強(qiáng)化伴囊變或壞死4例(11.1%)；14例患者增強(qiáng)掃描病灶呈PCNSL的影像學(xué)特征表現(xiàn)，其中“臍凹征”(腫瘤邊緣呈肚臍樣凹陷)8例、“尖角征”(腫瘤周邊可見棘狀突起)3例、“蝶翼癥”(腫瘤跨越胼胝體生長，成蝶翼樣改變)3例(圖1)。DWI則顯示病灶呈稍高或高信號(hào)、ADC值降低、周圍水腫程度不嚴(yán)重，呈現(xiàn)“斑片樣”或“指套樣”表現(xiàn)，其中輕度31例(86.1%)、中度4例(11.1%)、重度1例(2.8%)。MRS顯示Cho峰顯著升高，NAA峰和Cr峰降低，Cho/Cr及Cho/NAA明顯升高；19例患者出現(xiàn)Lip峰，6例患者出現(xiàn)Lip/Lac復(fù)合峰(圖2)。

2.5 病理學(xué)檢查 術(shù)中切除的腫瘤組織質(zhì)地較軟，色澤灰紅或灰白，分界不清。鏡檢腫瘤細(xì)胞形態(tài)均一、彌漫生長、核大深染、核分裂象增多、巨噬細(xì)胞散在分布其間(圖2)。免疫組化顯示彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤35例(97.2%)，按Hans分型，其中生發(fā)中心型(GCB)9例(25.7%)、非生發(fā)中心型(non-GCB)22例(74.3%)；Ki-67>70%者15例(41.7%)，Ki-67≤70%者21例(58.3%)。

2.6 預(yù)后及其相關(guān)因素分析 術(shù)后隨訪2～40個(gè)月，平均23.7個(gè)月。本組患者中，死亡27例，死亡率為75.0%；總體中位生存期(middle overall survival，MOS)為18.7個(gè)月。進(jìn)一步分組分析顯示，>60歲組患者M(jìn)OS為8.9個(gè)月，明顯低于≤60歲患者的21.2個(gè)月，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異(P=0.035)。病灶單發(fā)組患者M(jìn)OS為19.8個(gè)月，明顯高于多發(fā)組的10.4個(gè)月，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異(P=0.047)。術(shù)后聯(lián)合放療+化療患者M(jìn)OS為20.3個(gè)月，與僅行放療患者的14.1個(gè)月或僅行化療患者的11.5個(gè)月相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)都有顯著性差異(P=0.014，P=0.032)；而僅行放療與僅行化療患者M(jìn)OS相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)無顯著性差異(P=0.89)。Ki-67增殖指數(shù)>70%患者M(jìn)OS為13.5個(gè)月，明顯低于≤70%患者的20.7個(gè)月，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異(P=0.018)。而在性別、病程與病灶周圍水腫程度不同的患者中進(jìn)行MOS比較，統(tǒng)計(jì)學(xué)無顯著性差異。

A：臍凹征； B：尖角征(黑色箭頭所指)； C：蝶翼征圖1 MRI增強(qiáng)掃描的PCNSL特征性影像學(xué)表現(xiàn)

A：顱腦CT顯示左側(cè)內(nèi)囊-丘腦區(qū)域類圓形病灶，密度稍高，大小約2.0 cm×2.2 cm； B-F：顱腦MRI 顯示病灶： B：T1WI為低信號(hào); C：T2WI為稍高信號(hào);D：T2 Flair為稍高信號(hào); E：DWI為高信號(hào); F：增強(qiáng)為結(jié)節(jié)均勻強(qiáng)化； G：MRS顯示增高的“LL”峰，可見有特征性的Lip峰(1.329 ppm處)；H:術(shù)后病理檢查示，彌漫性分布的橢圓形巨噬細(xì)胞，診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(HE染色，×10)圖2 PCNSL的影像學(xué)及病理學(xué)檢查結(jié)果

3 討 論

PCNSL主要好發(fā)于中老年人，男性較女性更為常見。既往被認(rèn)為是罕見的顱內(nèi)惡性腫瘤，高危人群限于HIV陽性或長期服用免疫抑制劑造成的免疫缺陷者；但近年來發(fā)現(xiàn)該病在免疫正常人群中已明顯呈現(xiàn)發(fā)病率上升的趨勢(shì)[3-4]。本研究中的36例患者即均無HIV感染、器官移植及免疫缺陷病史。

PCNSL臨床表現(xiàn)無特異性，取決于腫瘤的大小、部位及生長情況。PCNSL有起病急、進(jìn)展快的特點(diǎn)，預(yù)示著腫瘤生長快，也表明患者的預(yù)后較差[5]。本組大多數(shù)患者的病程在3個(gè)月以內(nèi)，MOS僅為18.7個(gè)月。

確診PCNSL的主要手段曾一度僅僅依靠腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，但其陽性率低，僅15%～31%患者可直接發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞[6]。在本研究患者中，甚至無1例患者可通過此檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，考慮可能與病例數(shù)相對(duì)較少有關(guān)。有研究報(bào)道，作為具有癌基因或抑癌基因作用的Micro RNA(miRNA)在白血病和淋巴瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，被認(rèn)為有可能成為PCNSL診斷的重要腦脊液生物標(biāo)記物[7-8]。Baraniskin等檢測(cè)了39例PCNSL患者的腦脊液中miRNA-21、miRNA-19b及miRNA-92水平，結(jié)果顯示出高達(dá)97.4%的診斷靈敏度；同時(shí)進(jìn)行的持續(xù)腦脊液監(jiān)測(cè)顯示，患者的miRNA與疾病的進(jìn)展程度也密切相關(guān)，腫瘤體積越大者的miRNA水平相應(yīng)也越高[9-10]。此項(xiàng)研究首次證實(shí)了腦脊液中miRNA具有作為PCNSL生物標(biāo)記物的潛力。但對(duì)于此項(xiàng)研究的結(jié)果現(xiàn)仍存有爭(zhēng)議，不同的研究報(bào)道其診斷準(zhǔn)確性的差異很大[11]；并且有研究發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中也出現(xiàn)miRNA-21的特異性升高[12-13]。因此，盡管miRNA確有作為PCNSL新的診斷和預(yù)后標(biāo)志物的潛在應(yīng)用價(jià)值，但目前還需要更大樣本量的研究來加以驗(yàn)證。此外，還有研究顯示，B淋巴細(xì)胞的生長和分化因子白介素-10(interleukin，IL-10)可在系統(tǒng)性非霍奇金淋巴瘤(non hodgkin lymphoma，NHL)患者中顯著表達(dá)，大部分原發(fā)性眼淋巴瘤患者玻璃體內(nèi)也可檢測(cè)到高水平的IL-10[14-16]；表明IL-10可作為另一類的PCNSL腦脊液生物標(biāo)記物。這些非侵入性的診斷方法都有待于進(jìn)行大樣本量或多指標(biāo)聯(lián)合研究深入探索。

影像學(xué)檢查可為PCNSL的術(shù)前診斷提供極為重要的依據(jù)。PCNSL總體上好發(fā)于中線附近深部腦組織，單發(fā)病灶為多，幕上更為常見，累及范圍廣泛，額顳葉、基底節(jié)區(qū)及丘腦、腦室周圍、胼胝體區(qū)等部位均可。因PCNSL為乏血管腫瘤，瘤內(nèi)壞死、出血及鈣化少見，由此CT平掃病灶多呈等或稍高密度影。本研究患者中出現(xiàn)的1例高密度影病灶，是因?yàn)榛颊叨唐趦?nèi)有腫瘤卒中。本研究結(jié)果表明，PCNSL的MRI平掃表現(xiàn)并無特異性，又因腫瘤細(xì)胞排列致密、腫瘤組織細(xì)胞外間隙明顯減少、水分子彌散運(yùn)動(dòng)降低，故病灶周圍僅有輕-中度水腫，造成ADC值低、DWI和T2Flair均為高或稍高信號(hào)；這可作為與低級(jí)別膠質(zhì)瘤及轉(zhuǎn)移瘤低信號(hào)、高級(jí)別膠質(zhì)瘤混雜信號(hào)的鑒別點(diǎn)之一。PCNSL的MRI特征性表現(xiàn)為“臍凹征”、“尖角征”和“蝶翼征”等，有重要的診斷價(jià)值[17]。本研究中，PCNSL的MRS出現(xiàn)了僅與高級(jí)別膠質(zhì)瘤相似的異常增高Lip峰或Lip/Lac復(fù)合峰，原因可能與PCNSL富含脂質(zhì)及局部有小的壞死有關(guān)。

目前的臨床工作中，對(duì)于PCNSL隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)還相對(duì)較少，治療方案也缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)際工作中，考慮到PCNSL的好發(fā)部位集中于腦內(nèi)中線部位的深部，手術(shù)切除難度大且風(fēng)險(xiǎn)高，因此，常規(guī)進(jìn)行的多是活檢手術(shù)以明確診斷，或是發(fā)生顱高壓癥狀的對(duì)癥手術(shù)?，F(xiàn)階段，已成為常規(guī)手段的立體定向活檢更具有手術(shù)微創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)。本研究中接受開顱腫瘤切除術(shù)的患者23例、接受立體定向活檢術(shù)的患者13例。無論何種手術(shù)，一旦術(shù)后明確病理診斷后，進(jìn)行大劑量甲氨喋呤為基礎(chǔ)的化療和/或鞏固性放療是目前較為公認(rèn)的治療方案。以往的研究證實(shí)PCNSL全腦放療的總有效率在90%，鑒于這種極高的敏感性，放療曾是PCNSL的首選治療手段，但越來越多研究證實(shí)約有一半的患者經(jīng)過放療治療后會(huì)出現(xiàn)明顯的進(jìn)展性癡呆、腦功能障礙等表現(xiàn)，這種遲發(fā)性神經(jīng)毒性損害在60歲以上的患者中更為多見[18-19]。所以，現(xiàn)在針對(duì)PCNSL的放療更多傾向于化療后進(jìn)行的鞏固性治療或作為難治性/復(fù)發(fā)性患者的挽救性治療手段；對(duì)于老年患者而言，是否需要在化療后繼續(xù)序貫進(jìn)行全腦放療，則必須要在更為全面的評(píng)估后綜合考量。近年來，在難治性及復(fù)發(fā)性PCNSL患者中進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的臨床研究也時(shí)有報(bào)道，但還需要未來更長期的效果觀察和更大量的病例研究[20]。