TRIB3在肥胖發(fā)生中作用的研究進(jìn)展

李 妍，劉陶迪，周好樂

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 心身醫(yī)學(xué)研究室, 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

近年來，肥胖(obesity)和超重人口急速增長，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題[1]，肥胖作為一種慢性疾病對人類整體健康造成嚴(yán)重威脅，因為它增加了各種臨床疾病的風(fēng)險。Tribble同源蛋白3(TRIB3)/假性蛋白激酶3(Tribbles homolog 3/pseudokinase 3，TRIB3,TRB3)可以抑制脂肪細(xì)胞分化，使三酰甘油在脂肪細(xì)胞中的積聚變少[2]。本文主要分析TRIB3調(diào)控肥胖的機(jī)制以及在肥胖中的作用和意義，預(yù)測其在治療肥胖中的價值。

1 肥胖的原因

與飲食相關(guān)的基因和環(huán)境之間的相互作用可能使個人更容易肥胖，熱量、脂質(zhì)，特別是飽和脂肪酸的攝入量增加，通過基因與肥胖相聯(lián)系[3],也是超重、肥胖和相關(guān)代謝紊亂的關(guān)鍵因素[4]。某些藥物、睡眠習(xí)慣和質(zhì)量、 戒煙和酗酒以及一些精神因素，如慢性壓力、暴食癥和抑郁癥也會導(dǎo)致體質(zhì)量增加[5]。此外肥胖還與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，肥胖使氧化應(yīng)激產(chǎn)生增加，一氧化氮可用性降低,血管周圍脂肪組織分泌的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生[6]，孕前母體肥胖的孕婦可能通過上調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的PERK-eIF2-CHOP-TRB3軸信號來決定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)，將這一潛在風(fēng)險遺傳給后代，導(dǎo)致出生時胎兒胎盤血管內(nèi)皮功能障礙[7]。

2 TRIB3的結(jié)構(gòu)與功能

TRIB蛋白的名字來源于單一的后生動物果蠅基因‘Tribble’(TRBL)，該基因編碼一種在這種模式遺傳有機(jī)體中具有發(fā)育作用的假激酶。TRIB進(jìn)化導(dǎo)致了3種哺乳動物TRIB假激酶的出現(xiàn)，分別為TRIB1、TRIB2和TRIB3，它們都包含獨(dú)特的和共同的特征[8]。其中TRIB3的相對分子質(zhì)量為45 ku[9]，在幾種類型的細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激中表達(dá)上調(diào)，也是催化活性減弱的蛋白激酶類支架。它在形成蛋白互作方面是多產(chǎn)的，TRIB3通過與蛋白激酶B(AKT)、激活轉(zhuǎn)錄因子(ATF4)、C/EBP同源蛋白(CHOP)和核因子kappa-B(NF-κB)等關(guān)鍵蛋白結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性，處在多條信號通路的交匯點(diǎn)[10]，在細(xì)胞死亡、應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)、細(xì)胞分化、蛋白質(zhì)降解等過程中都有調(diào)節(jié)作用[11]。

代謝性疾病，如肥胖、動脈粥樣硬化和糖尿病，一般和侵襲性癌風(fēng)險增加有關(guān)。盡管進(jìn)行了幾十年的研究，這些慢性疾病之間的共同機(jī)制聯(lián)系卻依舊未被很好地描述出來。TRIB3的“假激酶”功能促進(jìn)了多種轉(zhuǎn)錄因子和信號蛋白的失活，而TRIB3的COP1基序有助于許多TRIB3相關(guān)蛋白的泛素化和蛋白酶體降解[12]。研究最多的是TRIB3在PI3K/AKT/mTOR通路上的作用，其中TRIB3介導(dǎo)的抑制AKT磷酸化降低了胰島素信號傳導(dǎo)和細(xì)胞存活。TRIB3是連接體內(nèi)平衡、代謝性疾病和癌的一個重要的“壓力調(diào)節(jié)開關(guān)”，作為疾病的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)正在被積極研究[13]。

3 TRIB3調(diào)控肥胖的機(jī)制

3.1 TRIB3調(diào)控脂肪生成特異性基因的轉(zhuǎn)錄活性

脂肪生成特異性基因有4個，包括脂蛋白、瘦素(leptin，LEP)、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(C/EBPβ)和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ， PPARγ)[14]，其中PPARγ是脂肪細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)因子，在尋找依賴PPARγ的Perilipin基因表達(dá)調(diào)控因子的過程中，發(fā)現(xiàn)TRIB3含有一個沒有酶活性的單一激酶結(jié)構(gòu)域，通過蛋白互作抑制脂肪細(xì)胞分化，主要是下調(diào)PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性，而不是其DNA結(jié)合活性，從而調(diào)控脂肪的形成。TRIB3是PPARγ的有力負(fù)調(diào)節(jié)因子，在3T3-L1細(xì)胞中過表達(dá)TRIB3降低了PPARγ靶基因的mRNA表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)三酰甘油的水平，而通過RNA干擾抑制TRIB3的表達(dá)則增加了它們的表達(dá)[15]。同樣，敲低TRIB3的人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞成脂誘導(dǎo)后,成脂分化相關(guān)基因PPARγ、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α mRNA表達(dá)顯著升高，促進(jìn)其成脂分化; 而TRIB3過表達(dá)的人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞成脂誘導(dǎo)后，成脂分化相關(guān)基因PPARγ和脂蛋白酯酶mRNA表達(dá)明顯下降，抑制其成脂分化[16]。脂肪細(xì)胞分化過程中TRIB3基因和蛋白表達(dá)增加，過表達(dá)TRIB3對于脂肪生成特異性基因PPARγ、脂蛋白酯酶的抑制，對研究抑制脂肪生成有十分重要的意義，可作為未來治療肥胖的新方向，同時探討TRIB3與脂肪生成特異性基因脂蛋白、瘦素的關(guān)系，也可成為以后研究肥胖的重點(diǎn)方向。

3.2 TRIB3/AMPK信號通路調(diào)控脂肪組織功能

TRIB3與肥胖和糖尿病的脂肪組織功能紊亂有關(guān)，而腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)被認(rèn)為是脂肪生成的重要調(diào)控因子[17]，在胰島素抵抗脂肪細(xì)胞和糖尿病大鼠中，脂肪組織和肝臟中TRIB3表達(dá)顯著上調(diào)，磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(p-AMPK)顯著下調(diào)，肝臟AKT活性明顯受抑制。TRIB3沉默后，脂肪細(xì)胞胰島素受體底物1(IRS-1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)和pAMPK蛋白水平顯著升高，體內(nèi)糖耐量受損和胰島素敏感性降低得到改善，AMPK被抑制的激活狀態(tài)得到恢復(fù)。TRIB3沉默可減輕脂肪組織重塑，使脂肪細(xì)胞排列更加均勻有序，棕色脂肪組織(BAT)白色脂滴浸潤減少，肝臟AKT的磷酸化水平恢復(fù)，還可使肥胖和糖尿病大鼠肝臟內(nèi)異常脂質(zhì)蓄積明顯減少，糖原含量升高。相應(yīng)地，TRIB3-siRNA治療后糖尿病附睪脂肪組織和棕色脂肪組織(BAT)中p-AMPK水平顯著升高。因此，TRIB3/AMPK信號通路在肥胖和糖尿病中起著關(guān)鍵作用，有望成為治療肥胖癥和2型糖尿病的一個有吸引力的藥物靶點(diǎn)[18]。肥胖和糖尿病息息相關(guān)，TRIB3/AMPK信號通路在二者之間的重要作用可以為未來的治療提供新策略。

3.3 肌肉TRIB3維持代謝動態(tài)平衡

葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素抵抗和飲食誘導(dǎo)的肥胖引起的胰島素抵抗都依賴于肌肉TRIB3。在生理條件下，肌肉TRIB3還影響能量消耗和底物代謝，說明禁食和過量營養(yǎng)條件下肌肉TRIB3的減少和增加是維持代謝動態(tài)平衡的關(guān)鍵[19]。阻止TRIB3可以改善身體對胰島素的敏感性,并完全恢復(fù)胰島素刺激的黏膜AKT磷酸化[20]。在肥胖條件下，轉(zhuǎn)基因小鼠骨骼肌中TRIB3的表達(dá)升高，而過度表達(dá)的TRIB3，自噬調(diào)節(jié)AKT2蛋白周轉(zhuǎn)，促進(jìn)其泛素化和自噬降解下調(diào)了AKT2的表達(dá)，通過抑制胰島素刺激的葡萄糖攝取，表現(xiàn)出葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損，胰島素信號的中斷。因此TRIB3可能通過調(diào)節(jié)AKT2蛋白的穩(wěn)態(tài)，在建立肥胖與胰島素抵抗之間的聯(lián)系中發(fā)揮關(guān)鍵作用[21]。開發(fā)特異性阻斷TRIB3與AKT2結(jié)合的藥物可能是治療胰島素抵抗和2型糖尿病的有益策略。

4 TRIB3在體內(nèi)的高表達(dá)對肥胖的意義

有一則研究測定了70例兒童青少年(肥胖組34例，對照組36例)血漿TRIB3、胰島素、空腹血糖和血脂水平。結(jié)果：肥胖者血漿TRIB3水平明顯高于正常體質(zhì)量者。TRIB3水平與身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍和空腹血糖呈正相關(guān)。TRIB3可能參與了肥胖及其并發(fā)癥的發(fā)生[22]，是一種新的抗成脂因子，在肥胖和代謝綜合征中發(fā)現(xiàn)的異常和過度分化的脂肪細(xì)胞中是活躍的，過表達(dá)TRIB3可以抑制脂肪生成特異性基因PPARγ、脂蛋白酯酶[16]，在脂肪形成中起著關(guān)鍵作用，可能成為預(yù)防代謝紊亂中異常脂肪代謝的新靶點(diǎn)[2]。

5 肥胖的治療

目前治療肥胖，首先是建議改變生活方式，如控制飲食，減少熱量的攝入，同時增加鍛煉。運(yùn)動能減少TRIB3和AKT之間的相互作用。運(yùn)動介導(dǎo)的下丘腦TRIB3蛋白水平的降低可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)(endoplasmic reticulum stress response,ERSR)的減輕有關(guān),劇烈運(yùn)動減少了肥胖大鼠下丘腦中PERK磷酸化和C/EBP同源蛋白(CHOP)水平,對重組厭食信號有好處，并有助于抵消肥胖致使的能量失衡[23]?？刂骑嬍澈湾憻挏p肥失敗時，建議加用減肥藥物(如奧利司他、胰高血糖素樣肽-1類似物) 治療，如果生活方式改變和藥物治療的結(jié)合也失敗了，那么應(yīng)該考慮對選定的病態(tài)肥胖者進(jìn)行減肥手術(shù)[24]，腹腔鏡垂直袖狀胃切除術(shù)是目前較新的一種減肥手術(shù)，已被證明對治療病態(tài)肥胖有明顯效果且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低[25]。

6 問題與展望

TRIB3作為一種假激酶，通過蛋白互作參與、調(diào)節(jié)代謝性疾病，本文綜述討論了TRIB3 在肥胖發(fā)生中的作用。顯然TRIB3 在肥胖發(fā)生中的調(diào)節(jié)作用是多方面的，甚至是相反的，這可能與不同的研究模型中激活的通路和作用方式不同有關(guān)。此外與TRIB3互相作用的蛋白較多，這些蛋白也可能受到其他因子的作用且TRIB3參與多條信號通路，從而使TRIB3在肥胖中的功能表現(xiàn)得更加復(fù)雜。隨著對分子生物學(xué)技術(shù)的深入研究，不斷的發(fā)現(xiàn)新型靶點(diǎn)基因，肥胖的發(fā)生、相關(guān)調(diào)控機(jī)制逐漸明確，探究新的具有臨床診斷、指導(dǎo)治療意義的靶向基因是未來治療肥胖的新方法。TRIB3的表達(dá)在肥胖發(fā)生及治療中存在潛在的價值，可作為治療肥胖癥的有效靶點(diǎn)。TRIB3參與了很多信號通路，這些信號通路是否會影響肥胖的發(fā)生，從分子水平和細(xì)胞水平上可以進(jìn)一步探究。