貝伐單抗治療非小細(xì)胞肺癌的高血壓風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉早陽 羅強(qiáng) 楊懿 任福強(qiáng) 汪漢

(1.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心胸外科，四川 成都 610031； 2.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610031)

貝伐單抗是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的重組人源化單克隆抗體，已在美國(guó)被批準(zhǔn)作為結(jié)直腸癌的一線和二線治療以及晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)的一線治療[1]。在結(jié)直腸癌中，大量研究顯示貝伐單抗導(dǎo)致的高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且高血壓的發(fā)生與結(jié)直腸癌預(yù)后明顯相關(guān)[2]。一項(xiàng)歐洲的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究納入1 043例晚期或復(fù)發(fā)的NSCLC患者，研究結(jié)果顯示：與單獨(dú)使用順鉑/吉西他濱相比，不同劑量貝伐單抗的中位無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，在這項(xiàng)研究中，分別有10%、23%和31%的患者接受單純化療、化療加小劑量貝伐單抗和化療加大劑量貝伐單抗治療，結(jié)果顯示高血壓的發(fā)生率分別為10%、23%和31%[1]。其他的一些研究也顯示了類似的結(jié)果[3]。然而，目前尚不清楚貝伐單抗治療NSCLC患者高血壓的總體風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)進(jìn)行這項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)以評(píng)估貝伐單抗治療NSCLC患者的高血壓總體風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

檢索Embase、PubMed和Cochrane等相關(guān)電子數(shù)據(jù)庫的所有相關(guān)英文文獻(xiàn)，檢索日期為從建庫至2021年8月1日，并對(duì)所有入選研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了檢查。檢索詞如下：“non-small-cell lung cancer”“carcinoma，non-small-cell lung”“bevacizumab”“randomized controlled trials”“clinical trials”“controlled clinical trials”“clinical trial as topic”和“randomized controlled trial as topic”。

1.2 文獻(xiàn)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)NSCLC患者；(2)比較貝伐單抗與對(duì)照組的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(3)有關(guān)高血壓的可用數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估

首先，納入標(biāo)準(zhǔn)被獨(dú)立應(yīng)用于所有已確定的研究，所有已確定引文的標(biāo)題和摘要也被獨(dú)立提取。在回顧總結(jié)后，不同的研究者對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以確保數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。如果存在差異，則進(jìn)行商討以達(dá)成統(tǒng)一意見。

使用Jadad量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，滿分為5分，其中分值越高則證明納入文獻(xiàn)質(zhì)量越高。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括第一作者姓名、發(fā)表年份、無進(jìn)展生存期均值、總生存期均值、貝伐單抗組和對(duì)照組的患者數(shù)量以及不良結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

Stata16.0軟件生成森林圖和漏斗圖，同時(shí)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析。采用隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型計(jì)算貝伐單抗治療NSCLC患者的高血壓總體風(fēng)險(xiǎn)。通過I2進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià)，當(dāng)I2為0%～40%時(shí)排除異質(zhì)性，30%～60%為中度異質(zhì)性，50%～90%為亞異質(zhì)性，75%～100%為異質(zhì)性。若I2>50%，則采取隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則采取固定效應(yīng)模型，最后，使用漏斗圖和Egger’s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。P<0.05提示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索及納入研究的描述

初步檢索文獻(xiàn)28 883篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入文獻(xiàn)13篇[4-16](見圖1)。共有4 116例受試對(duì)象，其中試驗(yàn)組1 936例，對(duì)照組2 280例，納入的一般信息見表1。

圖1 檢索圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的13篇文獻(xiàn)質(zhì)量均較高，有2篇文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分為5分，另2項(xiàng)研究的Jadad評(píng)分為4分，有5項(xiàng)研究的Jadad評(píng)分為3分。

2.3 高血壓和3級(jí)以上高血壓的發(fā)生率

共有8篇文獻(xiàn)記錄了使用貝伐單抗治療NSCLC患者發(fā)生高血壓的人數(shù)(n=1 225)，并對(duì)高血壓的發(fā)病率進(jìn)行了分析(3%～48%)，發(fā)現(xiàn)來自日本的晚期非鱗狀細(xì)胞癌患者的發(fā)病率最高(48%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=92.6%，P<0.001)，計(jì)算出高血壓的發(fā)病率為17%(95%CI8%～24%)，見圖2。

對(duì)納入的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行3級(jí)以上高血壓的發(fā)病率分析(3%～40%)，發(fā)現(xiàn)美國(guó)的表皮生長(zhǎng)因子受體突變NSCLC患者3級(jí)以上高血壓發(fā)病率最高,為40%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，發(fā)現(xiàn)3級(jí)以上高血壓總發(fā)病率為8%(95%CI5%～11%)，見圖3。

2.4 高血壓患者的相對(duì)危險(xiǎn)度

有7篇文獻(xiàn)比較了使用或未使用貝伐單抗治療NSCLC患者高血壓的發(fā)生例數(shù)，其中試驗(yàn)組1 225例，對(duì)照組1 887例。與未使用貝伐單抗患者相比，使用貝伐單抗患者高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[OR=2.05(95%CI1.37～2.72)，I2=0，P<0.001]，見圖4。

表1 研究的的一般特征

圖2 高血壓患者的發(fā)病率

圖3 3級(jí)以上高血壓患者的發(fā)病率

圖4 高血壓患者的相對(duì)危險(xiǎn)度

2.5 3級(jí)以上高血壓患者的相對(duì)危險(xiǎn)度

共納入10篇文獻(xiàn)，其中試驗(yàn)組1 954例，對(duì)照組2 280例。與對(duì)照組相比，使用貝伐單抗治療NSCLC患者3級(jí)以上高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[OR=1.40(95%CI1.02～1.78)，I2=0，P<0.001]，見圖5。

2.6 發(fā)表偏倚

對(duì)9個(gè)研究繪制漏斗圖，以調(diào)查潛在的發(fā)表偏倚。該圖表研究分布不對(duì)稱，不存在發(fā)表偏倚。同時(shí)，采用Egger’s檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，未發(fā)現(xiàn)3級(jí)以上高血壓的OR值存在明顯的發(fā)表偏差(P=0.982 1)，見圖6。

3 討論

在臨床上，貝伐單抗被廣泛用于實(shí)體惡性腫瘤及其轉(zhuǎn)移瘤的治療，是一線治療藥物。貝伐單抗是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的重組人源化單克隆抗體，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療有一定的副作用，其中較為明顯的一個(gè)副作用就是高血壓，在使用貝伐單抗治療不同類型的惡性腫瘤患者中，普遍存在高血壓[1-2]。部分研究顯示雖然貝伐單抗誘發(fā)高血壓的發(fā)病率和確切的發(fā)病機(jī)制還需更多的證據(jù)來闡明，但其誘發(fā)高血壓是肯定的，無血壓升高提示貝伐單抗治療無反應(yīng)，并可能導(dǎo)致治療策略的迅速改變。此外，對(duì)個(gè)別患者進(jìn)行貝伐單抗劑量滴定直到血壓升高，可能會(huì)導(dǎo)致更好的抗腫瘤效果。本研究初步解決了一個(gè)問題：貝伐單抗治療NSCLC患者發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，即：NSCLC患者中，接受貝伐單抗的患者高血壓和3級(jí)以上高血壓發(fā)病率分別為17%和8%；其次，接受貝伐單抗的患者高血壓和3級(jí)以上高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加。

本研究表明，接受貝伐單抗治療的NSCLC患者高血壓和3級(jí)以上高血壓發(fā)病率分別為17%和8%。其高血壓和3級(jí)以上高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR值分別為2.05和1.40)。根據(jù)國(guó)內(nèi)外其他研究[3]的報(bào)道：接受血管生成抑制劑治療的晚期NSCLC患者發(fā)生高血壓的OR值為8.07，發(fā)生3級(jí)以上高血壓的OR值為5.93。這與筆者的研究結(jié)果有所不同，原因可能在于筆者的研究納入了更多的臨床試驗(yàn)，此外，納入人群的不同也可能導(dǎo)致這個(gè)結(jié)果。但不管怎樣，貝伐單抗治療與高血壓風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。在貝伐單抗治療期間，持續(xù)監(jiān)測(cè)和有效的高血壓管理是很重要的。臨床醫(yī)生應(yīng)意識(shí)到，任何接受貝伐單抗治療的患者都有可能患上高血壓，特別是那些高?；颊?。貝伐單抗引起的高血壓可能基于一種未知的高血壓發(fā)病機(jī)制。根據(jù)現(xiàn)有研究，其機(jī)制主要有三種學(xué)說：一氧化氮學(xué)說、腎損害學(xué)說以及先兆子癇樣學(xué)說[1]。在這些發(fā)病機(jī)制中，貝伐單抗抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，進(jìn)一步抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮因子通路，最終導(dǎo)致血栓性微血管病變，內(nèi)皮細(xì)胞增生和毛細(xì)血管狹窄可能是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

圖5 3級(jí)以上高血壓患者的相對(duì)危險(xiǎn)度

筆者的研究有一定的適用性，原因在于筆者納入的研究存在不同的異質(zhì)性，例如不同的機(jī)構(gòu)、貝伐單抗的劑量和給藥時(shí)間以及研究的時(shí)間。此外，隔鹽灸治療的設(shè)計(jì)也有所不同。但無論如何，本研究表明，貝伐單抗治療NSCLC患者與患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著正相關(guān)。早期監(jiān)測(cè)和有效治療高血壓可能是安全使用該藥的關(guān)鍵點(diǎn)。

圖6 3級(jí)以上高血壓患者漏斗圖